Cell子刊：抑制金黄色葡萄球菌毒素的新药——肺炎患者的希望

Cell Host & Microbe：Highly potent quinoxalinediones inhibit α-hemolysin and ameliorate Staphylococcus aureus lung infections

由Helmholtz感染研究中心（HZI）领导的一个国际研究小组发现了一种有希望的新药候选物，可以治疗由医院金黄色葡萄球菌引起的严重肺部感染。这项刚刚发表在《细胞宿主与微生物》杂志上的研究，首次描述了喹草胺二酮类的小分子是如何特异性地阻断细菌毒素α-溶血素的——这是导致组织损伤和炎症的关键因素。

　　

由金黄色葡萄球菌引起的肺炎是在医院里可能发生的最危险的感染之一。尤其令人担忧的是多重耐药菌株，许多抗生素对其不再有效。这些病原体在世界范围内广泛存在，甚至对现代卫生保健系统构成重大挑战。尽管进行了强化治疗，但患者的死亡率仍超过20%。

“即使使用有效的抗生素，金黄色葡萄球菌感染通常也难以治疗，”该研究的资深作者、HZI“化学生物学”系主任Mark Br?nstrup教授说。“因此，我们的新策略不会攻击细菌本身，而是专门中和它产生的毒素。这开辟了一个新的治疗视角，尤其是对高危重症患者。”

新的研究方法旨在靶向抑制关键毒力因子α-溶血素。溶血素是一种在肺细胞膜上形成毛孔的蛋白质，导致肺组织和免疫细胞的破坏，炎症，最终导致疾病恶化。研究人员开发了一种小型测试系统，使他们能够筛选超过18万种化合物，以确定它们阻断α-溶血素作用的能力。喹诺萨利二酮类候选药物，特别是化合物H052，在细胞培养和动物模型中都被证明是非常有效的。

“我们的目标是开发一种小分子，在毒素造成损害之前中和毒素-这正是喹诺沙酮的作用，”Aditya Shekhar博士说，该研究的第一作者。尤其令人印象深刻的是，我们不仅能够保护细胞，而且还显著提高了感染小鼠的存活率。”

在小鼠模型中，无论是预防还是治疗，活性物质都能够提高高毒力金黄色葡萄球菌USA300菌株急性肺部感染的存活率。同时，免疫功能小鼠肺部炎症标志物和细菌负荷均有所降低。H052联合抗生素利奈唑胺也有效。

对抗抗生素耐药性的新方法

所谓的“病原体阻滞剂”的概念，即针对细菌毒力机制而不是细菌本身的药物，被认为是一种很有前途的方法。由于没有对细菌施加选择性压力，因此产生耐药性的风险大大降低。

Shekhar补充说：“我们的研究结果表明，即使是大的细菌毒素也可以被小分子特异性地抑制——这为一种全新的抗感染药物打开了大门。”由于良好的生产选择和耐受性，候选药物H052可特别用作医院的输注制剂，例如用于预防高危患者的严重肺炎。

这项研究主要在不伦瑞克的HZI进行，作为德国感染研究中心（DZIF）的一部分，与多特蒙德的Lead发现中心（LDC）密切合作。迄今为止，该研究小组从非营利性组织“对抗耐药细菌生物制药加速器”（CARB-X）获得了490万美元的里程碑式资助；CARB-X表示，根据项目进展情况，可能会在临床试验1期结束时提供进一步的资金。

背景：负责任的动物实验方法

本研究中使用的小鼠动物实验严格按照适用的法律要求和伦理标准进行。目的是用尽可能少的动物产生有意义的数据，从而有助于为重病患者开发新的治疗方案。从长远来看，所获得的见解是朝着开发无动物模型和临床应用迈出的重要一步。

Highly potent quinoxalinediones inhibit α-hemolysin and ameliorate Staphylococcus aureus lung infections