新发现的方法可以抑制细菌活动

《ACS Chemical Biology》Inhibitors of Lysinoalanine Cross-Linking in the Flagella Hook as Antimicrobials against Spirochetes

　　

研究人员发现了一种对抗莱姆病和梅毒等感染的新方法，即破坏细菌的“马达”，阻止细菌在体内扩散。

随着人们对抗生素耐药菌株的担忧日益增加，这些发现可能对未来的感染治疗产生广泛的影响。这项研究发表在《ACS Chemical Biology》。

“许多类型的细菌必须能够移动来感染它们的宿主生物，包括人类，”通讯作者Brian Crane说，他是威尔细胞和分子生物学研究所所长。“在宿主之间移动（例如蜱虫到人类），以及在宿主内传播、在最有利的组织中定居和逃避免疫系统，能动性可能很重要。”

在这项由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）和湾区莱姆病基金会（Bay Area Lyme Foundation）资助的研究中，研究人员利用了细菌运动系统中的一个关键关系，破坏了细菌在组织中自我推进的能力，从而大大削弱了细菌传播和感染的机会。

螺旋体是一种细长的螺旋状细菌，它们利用一种隐藏的螺旋桨状马达在人体组织中盘旋，并被一层膜保护，使其免受宿主免疫系统的攻击。它加速能力的核心是一根被称为鞭毛的长链，它通过一个钩子连接到生物体的运动产生机器上。这种钩子由自组装的蛋白质亚基FlgE构建而成，通过被称为赖氨酸丙氨酸（LAL）交联的分子桥紧密地连接在一起。

“当LAL的形成被破坏时，螺旋体的鞭毛钩和马达无法一起有效地运动。这反过来又阻止了螺旋体在身体组织中游动，大大降低了传播和感染的能力，”康奈尔威尔研究所实验室克雷恩集团（A&S）的研究助理、该研究的第一作者Michael Lynch说。

在测试了一系列现有的、经临床批准的药物化合物后，研究人员确定了三-六氯苯、三氯生和二氯苯，它们可以作为抑制剂来干扰LAL分子和鞭毛钩之间的联系。在一项针对与牙龈疾病有关的螺旋体的实验中，用六氯酚治疗显著降低了细菌的活动能力，这表明阻止它们的活动可能是对抗感染的一种强有力的新方法。

螺旋体，包括伯氏疏螺旋体（莱姆病）、密螺旋体（梅毒）和钩端螺旋体（钩端螺旋体病，一种细菌感染，引起轻微的流感样疾病，严重的肾脏或肝脏损伤），具有高度侵入性，能够穿透人体的几乎每一个组织，甚至穿过血脑屏障。据研究人员称，这些感染中有许多是持续性的，难以早期诊断，有时对标准药物有抗药性。目前的治疗主要依赖于抗生素，它不分青红皂白地针对细菌和细胞，影响有害和有益的细菌。

Lynch说：“相比之下，我们的方法是高度特异性的，针对致病性螺旋体中鞭毛中LAL的形成，这是唯一已知的催化鞭毛亚基之间LAL交联形成的细菌。这种特异性有可能减少对有益细菌的附带损害，比如肠道微生物群中的微生物群，这是传统抗生素治疗的一个显著优势。”

根据研究人员的说法，随着耐抗生素菌株的进化和出现，迫切需要新的抗微生物策略来对抗螺旋体。他们说，这使得个人的现有药物选择，甚至是与某些疾病作斗争的公共卫生努力都处于危险之中。

这名研究人员专注于细菌移动性的方法可以扩大抗生素药物开发的靶标数量，帮助解决致病细菌对当今常见抗生素产生耐药性的挑战。

“虽然细菌运动已经被广泛研究，但这是第一次将鞭毛钩中的LAL交联作为抗菌策略的研究，”Crane说。“最终，由于运动性被广泛认为是致病螺旋体致病能力的增强，我们的研究结果确立了LAL交联作为抗菌治疗开发的合法靶点。”