非甾体抗炎药使用与良性前列腺增生风险的因果关联：孟德尔随机化研究的证据

《BMC Medical Genomics》：Causal association between non-steroidal anti-inflammatory drugs use and the risk of benign prostatic hyperplasia: a univariable and multivariable Mendelian randomization study

编辑推荐：针对NSAIDs与BPH关联性争议，西安交通大学团队通过UVMR/MVMR分析UKB和FinnGen数据，发现NSAIDs使用使BPH风险增加16.4%（OR=1.164，p=0.008），该突破性研究为临床用药提供警示，发表于《BMC Medical Genomics》。

　　前列腺健康领域长期存在一个令人困惑的医学谜题：常用止痛药非甾体抗炎药（NSAIDs）与良性前列腺增生（BPH）的关系究竟如何？这种困扰中老年男性的常见疾病，全球患者数量从2000年的5110万激增至2019年的9400万，而NSAIDs作为老年人群最常用的抗炎药物，两者关联性却存在完全相反的临床报道——既有研究显示NSAIDs能改善下尿路症状（LUTS），也有观察性研究提示其可能增加BPH风险。这种矛盾可能源于传统研究难以规避的反向因果和混杂因素，亟需更可靠的因果推断方法。

西安交通大学第二附属医院泌尿外科的Peng Z-H和Li M-R领衔的研究团队，创新性地采用双样本孟德尔随机化（MR）设计，通过英国生物银行（UKB）的502,616人药物基因组数据和芬兰基因组计划（FinnGen）的149,363人（30,066病例）BPH数据，首次从遗传预测角度解析这一争议。研究精选37个NSAIDs相关SNP（F统计量21-65），采用多变量MR（MVMR）控制IL-17炎症干扰，运用IVW、MR-Egger、加权中位数等方法进行稳健性验证。

关键技术包括：1）基于UKB药物GWAS（p<5×10^-6阈值）和FinnGen的BPH数据开展两样本MR；2）MVMR调整IL-17水平控制炎症混杂；3）通过Steiger检验、MR-PRESSO等验证假设条件；4）计算统计效能评估可靠性。

主要发现显示：在UVMR分析中，遗传预测的NSAIDs使用使BPH风险显著增加16.4%（IVW OR=1.164，95%CI 1.041-1.302，p=0.008），该关联在调整IL-17的MVMR中依然成立（OR=1.165，p=0.004）。敏感性分析证实无弱工具偏倚（F>10）、无异质性（Cochran's Q p>0.05）和无水平多效性（Egger截距p>0.05）。而水杨酸类药物和乙酰苯胺类未显示显著关联。

讨论部分指出，该研究突破性地解决了三个关键问题：1）首次通过遗传证据证实NSAIDs（非阿司匹林类）直接增加BPH风险，与既往观察到急性尿潴留（AUR）风险升高的临床现象吻合；2）通过MVMR排除系统性炎症的混杂效应，提示药物本身可能存在前列腺毒性；3）为临床用药提供警示，尤其对长期使用NSAIDs的老年男性需加强BPH监测。但研究也存在SNP数量有限、剂量效应不明等局限，需更大规模GWAS验证。

这项发表于《BMC Medical Genomics》的研究，为理解药物-疾病复杂关系提供了范式转变——传统认为抗炎药应缓解BPH的理论被颠覆，提示NSAIDs可能通过抑制前列腺素影响膀胱肌张力等新机制。未来需深入探究COX-2通路在前列腺增生中的作用，为开发靶向治疗策略开辟新方向。