地塞米松诱导兔棕色脂肪组织白化：揭示瘦素抵抗与线粒体功能障碍的分子机制及其代谢疾病关联

《BMC Genomics》：Dexamethasone-induced whitening of rabbit brown adipose tissue: leptin resistance and mitochondrial dysfunction

编辑推荐：本研究针对糖皮质激素（如Dex）诱导棕色脂肪组织（BAT）白化导致代谢紊乱的难题，通过兔模型和细胞实验揭示Dex通过抑制LEPR（瘦素受体）表达引发线粒体功能受损（ATP下降50%）、脂质沉积增加（油红O染色显示脂滴面积扩大2.3倍），并首次证实LEPR过表达可部分逆转UCP1和PGC1α表达。该发现为肥胖治疗提供新靶点，发表于《BMC Genomics》。

　　在代谢疾病日益成为全球健康挑战的背景下，棕色脂肪组织（BAT）因其独特的产热能力被视为对抗肥胖的"代谢引擎"。然而，临床常用的糖皮质激素如地塞米松（Dexamethasone, Dex）却可能通过未知机制使BAT发生"白化"——即获得类似白色脂肪组织（WAT）的能量储存特性，这一过程与肥胖和2型糖尿病的发展密切相关。西北农林科技大学的研究团队在《BMC Genomics》发表的研究，首次系统揭示了Dex通过诱导瘦素抵抗（Leptin Resistance）导致线粒体功能紊乱的关键机制。

研究团队采用7日龄雄性新西兰兔建立体内模型（n=8/组），通过腹腔注射5 mg/kg/天的Dex持续1周，结合原代棕色脂肪细胞培养（1-10 μM Dex处理48小时）开展实验。关键技术包括：透射电镜（TEM）观察线粒体形态变化、ATP含量检测（紫外分光光度法）、RNA-seq转录组分析（Illumina HiSeq平台，|log2FC|>1.5）、LEPR基因过表达/沉默（siRNA转染）等。

研究结果显示：

1. Dex增加BAT质量并诱导白化特征：Dex组兔的肩胛间BAT（iBAT）和背部BAT（dBAT）相对重量显著增加（P<0.05），HE染色显示脂滴从多房向单房转变，TEM证实线粒体数量减少40%。

2. Dex抑制产热基因表达但存在组织差异：虽然免疫组化显示iBAT中UCP1蛋白减少，但qPCR检测mRNA水平无显著变化，提示存在转录后调控。细胞实验则明确显示Dex剂量依赖性抑制UCP1、PGC1α、PRDM16表达（最高下降70%），同时促进PPARγ上调2.1倍。

3. 转录组揭示代谢通路重编程：RNA-seq发现1270个差异基因（318上调/952下调），GSEA分析显示PI3K-Akt和NF-κB通路抑制，KEGG富集到自噬和PPAR信号通路。线粒体相关基因（CYTB、COX3、ATP6）表达降低50%以上。

4. 瘦素抵抗是核心调控机制：Dex处理使LEP（瘦素）表达增加3倍而LEPR下降60%。功能实验证实LEPR过表达可部分恢复PGC1α表达（P<0.05），siRNA敲低则加剧PPARγ上调，表明LEPR通过调控线粒体生物发生（Mitochondrial Biogenesis）影响脂肪表型转换。

该研究创新性地提出"糖皮质激素-瘦素抵抗-线粒体功能障碍"轴在BAT白化中的核心作用。尽管临床剂量高于生理水平，但发现LEPR对线粒体功能的调控为开发靶向疗法提供了新思路——例如联合LEPR激动剂可能减轻糖皮质激素的代谢副作用。未来研究需在更接近治疗浓度的Dex模型中验证这些发现，并探索其他激素信号通路的交互作用。这项来自中国团队的工作为代谢疾病的机制研究和治疗策略开发做出了重要贡献。