CAR-T治疗后继发急性髓系白血病：一例难治/复发多发性骨髓瘤患者的预后警示与机制探讨

《Annals of Hematology》：Therapy related acute myeloid leukemia secondary to CAR-T therapy in refractory/relapsed multiple myeloma patient showing poor prognosis

编辑推荐：针对CAR-T免疫疗法后第二原发恶性肿瘤(SPM)风险上升的临床难题，上海交通大学医学院团队通过病例报告与荟萃分析，揭示BCMA CAR-T治疗后继发MDS/AML的典型病程特征，证实TP53突变与复杂核型是预后不良关键因素。研究发现CD19/BCMA CAR-T组SPM发生率均达6%(I2=87.6%)，为全球首个系统分析BCMA CAR-T相关髓系肿瘤风险的研究，对临床监测策略制定具有里程碑意义。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法犹如一柄双刃剑——其卓越疗效背后潜藏着未知风险。随着全球超过5万例患者接受CAR-T治疗，美国FDA于2024年发布全类别黑框警告：第二原发恶性肿瘤(SPM)可能成为迟发性"沉默杀手"。尤其令人警惕的是，血液系统恶性肿瘤占SPM的72%，其中骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)占比最高，但具体机制仍属"黑箱"。上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科团队在《Annals of Hematology》发表的这项研究，通过详实病例与荟萃分析，首次系统揭示了BCMA CAR-T治疗后继发髓系肿瘤的临床特征与潜在机制。

研究团队采用多维度技术路线：1) 追踪1例54岁难治/复发多发性骨髓瘤(R/R MM)患者接受BCMA CAR-T(0.5×10⁶ cells/kg)后14个月继发TP53突变型AML的完整病程；2) 整合10项临床研究(164篇筛选)进行随机效应模型荟萃分析，分层比较CD19与BCMA CAR-T的SPM风险；3) 采用流式细胞术(FCM)、染色体核型分析和二代测序(NGS)技术动态监测恶性克隆演化。

病例分析部分揭示典型"双峰现象"：患者经历自体造血干细胞移植(ASCT)和6线治疗(含PAD、DRD等方案)后，虽通过BCMA CAR-T获得完全缓解(CR)，却在14个月后突发输血依赖性贫血。骨髓检测显示18%原始细胞伴7号染色体缺失，TP53 Y205C突变(VAF 65.9%)，符合ICC标准中MDS/AML诊断。值得注意的是，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)仅带来8个月无白血病生存，最终仍死于AML复发，提示TP53突变型继发白血病具有特殊治疗抵抗性。

荟萃分析显示惊人一致性：CD19与BCMA CAR-T组SPM发生率均为6%(95%CI 4.0-8.0%)，但存在显著异质性(I²=87.6% vs 61.9%)。亚组分析发现三个独立危险因素：临床试验环境(p=0.049)、长随访周期(p=0.035)及多线治疗史(p=0.016)。这提示治疗强度与免疫微环境紊乱可能协同促进克隆演化。

机制探讨部分提出"种子-土壤"假说：研究者认为克隆造血(CHIP)相关基因(如TET2)突变可能作为"种子"，而CAR-T诱导的炎症微环境构成"土壤"。支持证据包括：1) 前期研究显示克隆造血(CH)患者髓系肿瘤发生率较无CH者高4.5倍；2) 本中心另例患者发现治疗前TET2突变克隆在CAR-T再激活后扩增；3) 类似现象见于ADC药物(如inotuzumab ozogamicin)联合治疗组，基线TP53突变持续存在至SPM发生。

该研究具有三重里程碑意义：临床层面确立BCMA CAR-T后AML的典型病程特征(潜伏期14个月、TP53高频突变、allo-HSCT疗效有限)；方法学层面首创CD19/BCMA CAR-T风险分层模型；机制层面提出CHIP监测可作为预测工具。正如讨论部分强调，未来需在CAR-T治疗前系统开展TP53、TET2等基因筛查，这对R/R MM这类需多次细胞治疗的患者尤为重要。研究同时警示，随着双靶点CAR-T和CAR-NK等新技术涌现，SPM风险评估体系亟待建立国际共识。