中科大团队Nature发文，结合空间特征来预测肝癌复发

中国科学技术大学和新加坡科技研究局的研究人员在肿瘤微环境中发现了一组与免疫相关的空间转录组特征，这些特征可预测肝细胞癌（HCC）患者的癌症复发，并助力患者分层，以便采取不同的治疗方法。

　　

中国科学技术大学联合新加坡科技研究局的研究人员在肿瘤微环境中发现了一组与免疫相关的空间转录组特征，这些特征可预测肝细胞癌（HCC）患者的癌症复发，并助力患者分层，以便采取不同的治疗方法。

这篇题为“Spatial immune scoring system predicts hepatocellular carcinoma recurrence”的论文于3月12日发表在《Nature》杂志上。

共同通讯作者、中科大附属第一医院器官移植免疫实验室主任孙成教授表示：“我们团队认为，空间免疫分析代表了一种变革性方法，有助于了解肿瘤-免疫相互作用，并开发HCC的精准治疗策略。”

研究人员首先利用10x Genomics的Visium空间转录组技术评估了FFPE样本中近76,600个区域，这些样本来源于17名患者，他们在2018年至2023年期间因HCC接受肝切除手术。

他们解释说，这些病例包括11名在五年随访期间未复发的HCC患者，以及6名在此期间复发的患者。

通过整合30例复发性和31例非复发性HCC病例的多重免疫组化、全切片成像和基于质谱的蛋白质组学数据，他们能够从肿瘤微环境中找出似乎预示着HCC复发的免疫细胞特征。

研究人员在肿瘤侵袭前缘（IF）鉴定出三种不同的NK细胞亚群。他们发现，CD3-CD57+ NK细胞亚群与HCC复发风险较低相关，并延长了无病生存期。

同样地，通过对8个HCC肿瘤样本的侵袭前缘、邻近基质和肿瘤中心部位进行分析，研究团队发现了200多个差异表达基因，其中有23个基因在NK细胞的单细胞RNA测序数据中存在差异表达。

这些结果促使研究人员开发出一种名为TIMES（肿瘤免疫微环境空间）的评分系统来预测HCC复发。它利用机器学习将临床病理数据与空间表达数据结合起来，确定了五个具有显著预后意义的生物标志物：SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM和HLA-DRB1。

孙成教授解释说，TIMES方法并非依赖从大量组织样本中获得的单个标志物或表达特征，而是“系统量化了重点免疫细胞群的空间分布模式，并捕捉了区域性免疫梯度，这些梯度已被证明对复发风险具有高度预测性”。

研究人员报告称，他们在之前五个多中心队列的另外231名参与者中进一步验证了TIMES评分系统，发现准确率高达82.2%，特异性接近86%。

“这些标志物的预测能力是通过整合它们的空间分布体现出来的，而不仅仅是单个标志物的表达水平，”作者解释说。

他们随后在HCC小鼠模型上开展了基因敲除实验。他们发现，当NK细胞中缺少SPON2基因时，肝癌复发的风险会升高。分析表明SPON2会增加IFNγ分泌以及侵袭前缘的NK细胞浸润。

孙成教授解释说，这些研究结果表明，可以利用TIMES评分对肿瘤微环境中免疫监视功能减弱或增强的HCC患者进行分层，从而制定出适合患者的治疗和监测计划。

“TIMES可以对复发风险高的患者进行精细分层，从而指导辅助疗法的选择，”他谈道。“TIMES评分较低（表示免疫监视效果不佳）的患者可能会受益于更密集的监测方案，或考虑辅助免疫治疗干预。”

根据目前的研究结果，研究团队的成员计划在一项前瞻性多中心研究中评估TIMES评分方法，该研究覆盖不同临床背景下的多名HCC患者，重点是了解空间表达分层策略对早期HCC病例的实用性。

在治疗方面，研究人员计划通过药物来提高NK细胞中的SPON2表达或相关的信号通路，以便探究在HCC肿瘤微环境中提高抗肿瘤免疫活性的可能性。

与此同时，他们还计划寻找与TIMES评分相吻合的血液标志物，以便开发出无创监测方法来监控HCC复发。