SWI/SNF复合物介导的ZNF410协同结合维持染色质可及性与增强子活性的机制研究

《Cell Reports》：SWI/SNF complex-mediated ZNF410 cooperative binding maintains chromatin accessibility and enhancer activity

本研究揭示了转录因子ZNF410通过SWI/SNF染色质重塑复合物实现同源簇结合位点（HCTs）协同结合的分子机制。作者发现ZNF410通过其N端结构域招募SWI/SNF复合物，以"开关基序"形式调控CHD4基因远端增强子的染色质可及性（ATAC-seq验证），这种独特的结合模式为理解转录因子在β-地中海贫血等血红蛋白病中的精准调控提供了新范式。

　　在真核生物基因组中，转录因子结合位点簇（HCTs）是顺式调控元件的普遍特征，但其功能机制尚不明确。本研究以ZNF410-CHD4调控轴为模型，揭示了转录因子通过协同结合调控染色质结构与基因表达的新机制。

ZNF410广泛调控CHD4表达
通过多组织转录组分析发现ZNF410与CHD4表达呈正相关，这种调控具有物种保守性。在K562细胞中，ZNF410特异性维持CHD4增强子区域（含两个HCTs）的染色质可及性，而不影响其他6个单结合位点基因的表达。ATAC-seq显示ZNF410缺失导致增强子区域可及性显著降低，伴随H3K27ac和H3K4me3修饰减少。

ZNF410基序簇的功能层级
CRISPR编辑实验证实CHD4近端和远端增强子以相加方式调控基因表达。值得注意的是，远端增强子3'端的三个ZNF410基序（peak5）发挥关键"开关"作用：单个基序突变（特别是3'基序）即可显著降低整个增强子活性。荧光素酶报告系统显示，基序方向改变会破坏ZNF410的协同结合能力，而核小体重构实验表明这种协同需要染色质环境。

SWI/SNF复合物的关键作用
TurboID邻近标记技术鉴定出ZNF410主要与SWI/SNF染色质重塑复合物（含SMARCA2/4）相互作用。PROTAC降解实验证实，SWI/SNF复合物特异性介导ZNF410在HCTs上的协同结合，其缺失导致增强子可及性和ZNF410结合显著降低。结构域分析揭示ZNF410的N端负责招募SWI/SNF复合物。

临床转化意义
在HUDEP-2细胞中，干扰ZNF410结合可上调胎儿血红蛋白（γ-globin）表达，这为β-地中海贫血治疗提供了新思路。研究首次阐明了转录因子通过特定结构域招募染色质重塑复合物，实现同源基序协同结合的精确调控机制，为理解顺式调控元件的功能层级提供了范式。

该研究的创新性在于：首次揭示ZNF410的N端功能域；阐明基序簇中"开关基序"的层级调控；建立染色质重塑复合物介导协同结合的新模型。这些发现不仅深化了对转录调控的理解，也为靶向干预血红蛋白表达提供了理论依据。