综述：微生物组疗法的监管框架：欧洲监管进展的洞察

《npj Biofilms and Microbiomes》：The regulatory framework for microbiome-based therapies: insights into European regulatory developments

这篇综述系统梳理了微生物组疗法(MbT)在欧洲监管体系中的最新进展，涵盖从微生物群移植(MT)到活体生物治疗产品(LBP)的全谱系创新疗法。文章重点解析了《人体来源物质(SoHO)新规》(EU 2024/1938)对微生物组样本采集、加工和应用的革命性影响，揭示了监管科学在解决微生物组产品特性鉴定、批次一致性及风险效益评估等关键挑战中的核心作用。特别值得关注的是，作者详细对比了FDA与EMA对活体生物制剂的不同监管路径，并前瞻性探讨了噬菌体治疗产品(PTMP)的个性化治疗监管困境。

　　

微生物组疗法的监管框架：欧洲监管进展的洞察

微生物组疗法的光谱

微生物组疗法(MbT)构成一个连续创新谱系，从最原始的微生物群移植(MT)到高度工程化的活体生物治疗产品(LBP)。这个光谱包含六大类型：微生物群移植(MT)直接转移最小限度处理的微生物群落；供体来源的微生物组药物如Rebyota^TM这类粪便微生物制剂；理性设计的生态系统产品通过共培养实现功能协同；单/多菌株LBPs如VE-303胶囊；非活体微生物产物以及噬菌体治疗产品(PTMP)。值得注意的是，产品在光谱上的位置直接影响监管重点——MT类产品更关注供体筛选，而LBP则强调菌株特性鉴定和工艺验证。

临床管线数据揭示，艰难梭菌感染(rCDI)成为最热门的适应症，占在研项目的43%。Seres Therapeutics公司的SER-109(VOWST^?)和Rebiotix的RBX2660(Rebyota^?)已在美国获批，其III期临床数据显示8周复发率降低达30%以上。新兴领域如肿瘤免疫治疗组合疗法引人注目，Vedenta公司的VE-800与nivolumab联用已完成I/II期试验，开创了"微生物组-免疫检查点"协同治疗新模式。

欧洲监管格局变革

2024年颁布的SoHO新规(EU 2024/1938)彻底重构了微生物组样本的管理体系。该法规将人体微生物组明确定义为"人体来源物质"，要求所有涉及采集、加工或储存微生物组样本的机构必须在2027年8月前完成"SoHO实体"注册。特别关键的是，进行样本处理或存储的机构需升级为"授权SoHO机构"，这将对现有微生物库运营模式产生颠覆性影响。

与传统组织监管不同，SoHO新规引入十三项关键活动监管链，从供体登记到临床结局追踪形成闭环。对于微生物群移植(MT)产品，新规强制要求进行收益-风险评估，当科学证据不足时可能要求补充临床研究。值得注意的是，该法规首次明确研究用微生物组样本仍需遵守"自愿无偿捐献"原则，这对学术机构的基础研究带来新的合规挑战。

药品监管的特殊考量

微生物组药物在欧盟被归类为"生物药品"，需同时满足药品指令(2001/83/EC)和SoHO法规的双重要求。这种双重监管在活体生物治疗产品(LBP)上表现尤为突出——欧洲药典专论3053要求口服/阴道用LBP必须建立菌株库并验证存活率，而SoHO规则则追溯原料菌株的人类来源合规性。

噬菌体治疗产品(PTMP)面临独特的监管困境。尽管欧盟尚未出台专门指南，但EMA已启动PTMP开发指南制定程序。现行草案特别关注噬菌体鸡尾酒的组成动态性，建议采用"主文件-应变库"的灵活备案模式。欧洲药典正在制定的5.31章将规范噬菌体效价测定等关键质量属性。

持续存在的科学挑战

微生物组药物开发面临四大科学-监管交叉难题：首先，"健康微生物组"仍缺乏统一定义，使得产品声称缺乏基准；其次，代谢功能分析方法的验证滞后，目前尚无公认的"微生物组效力测定"标准；再者，批次间变异控制难度大，特别是对于含30株以上菌的复合制剂；最后，传统药代动力学模型难以适用于微生物-宿主动态互作评估。

监管科学创新正在突破这些瓶颈。欧洲"人类微生物组行动"(IHMCSA)项目开发出基于机器学习的产品特性鉴定框架，可同时分析16S rRNA基因序列和代谢组数据。在临床终点方面，"微生物组移植成功率"等新型替代指标正在通过EMA的QUALIFY程序认证，这将显著缩短rCDI等适应症的临床试验周期。

全球协调的未来路径

随着微生物组药物陆续获批，国际监管差异日益凸显。美国FDA通过"生物制品许可申请"(BLA)路径已批准两款产品，而欧盟仍主要依赖医院豁免条款。世界卫生组织(WHO)正在制定的《微生物组治疗产品国际标准》试图弥合这种差距，特别关注中低收入国家(LMICs)的监管能力建设。

中国"万人微生物组计划"(MMHP)的推进带来东方视角，该项目建立的汉族人群微生物组基线数据库，为亚洲特异性LBP开发提供参考。值得注意的是，全球监管机构正就微生物组样本跨境流动规则展开对话，这将对Rebyota^TM等产品的国际市场拓展产生深远影响。