综述：DDR1在肿瘤学中的新兴策略与转化进展

《Discover Oncology》：Emerging strategies and translational advancements of DDR1 in oncology

这篇综述系统阐述了盘状结构域受体1（DDR1）作为肿瘤治疗靶点的最新研究进展。作者详细解析了DDR1的结构特征、在多种癌症（如胰腺癌、乳腺癌、肝癌等）中通过调控ECM重塑、EMT、免疫微环境（TME）等机制促进肿瘤进展的作用，并综述了DDR1抑制剂（如单抗7rh、小分子DDR1-IN-1）的开发策略与临床转化潜力。文章为靶向DDR1的抗癌治疗提供了全面的理论框架和未来研究方向。

　　

背景介绍

盘状结构域受体（DDR）家族作为独特的跨膜受体酪氨酸激酶（RTK），其成员DDR1因特异性结合胶原的特性成为肿瘤研究热点。最初在黏菌Dictyostelium discoideum的盘状蛋白中发现，1997年研究证实胶原是其功能性配体。DDR1通过缓慢的自磷酸化过程激活下游信号，在组织纤维化、心血管疾病和神经退行性疾病中均有重要作用。基因敲除小鼠模型显示，DDR1缺失会导致哺乳缺陷和听力损伤，提示其生理功能的重要性。

结构与功能

DDR1具有5种剪接变体（DDR1a-e），其中DDR1a-c具有完整激酶活性。其结构包含：

1. ?胞外区：N端盘状结构域（DS）负责胶原结合，表面暴露环（S⁵²-T⁵⁷和R¹⁰⁵-K¹¹²）及S¹⁷⁵残基是关键结合位点
2. ?跨膜区：连接胞外与胞内信号传导
3. ?胞内区：近膜域（IJM）和C端激酶域介导下游信号
   与典型RTK不同，DDR1既可通过胶原激活，也能通过胰岛素/IGF系统（IIGFS）实现胶原非依赖激活。

肿瘤发展中的功能机制

胰腺导管腺癌（PDAC）

• ?ECM重塑：DDR1与I型胶原（Col I）互作，通过MMP切割激活NF-κB-p62-NRF2通路促进生长
• ?免疫调控：DDR1/PKCθ/SYK通路诱导CXCL5分泌，招募肿瘤相关中性粒细胞（TANs）形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）
• ?治疗抵抗：通过STAT1调控COL3A1维持肿瘤细胞休眠状态，抑制剂7rh可增强化疗敏感性

乳腺癌

• ?生存信号：通过NF-κB/COX-2通路赋予耐药性
• ?代谢重编程：敲除DDR1显著降低ATP水平
• ?免疫排斥：脱落的胞外域（DDR1-ECD）形成致密胶原屏障，阻碍CD8⁺ T细胞浸润

肝癌

• ?转移促进：通过ARF6/PSD4/ERK/MAPK轴增强迁移能力
• ?干细胞特性：胶原I-DDR1信号抑制Hippo通路维持干性
• ?免疫治疗增敏：抑制剂尼洛替尼可逆转肝硬化ECM诱导的PD-1治疗抵抗

靶向抑制剂开发

1. ?单克隆抗体：如PRTH-101通过阻断ECD破坏胶原纤维排列
2. ?小分子抑制剂：
   • 选择性抑制剂DDR1-IN-1（IC₅₀ 44 nM）
   • 多靶点药物达沙替尼可协同抑制Notch通路
3. ?抗体偶联药物（ADC）?：T4H11-DM4通过微管蛋白破坏发挥双重作用

挑战与展望

当前瓶颈包括激酶结构保守性导致的脱靶效应，以及突变介导的耐药性。未来需聚焦：

• 开发高选择性变构抑制剂
• 探索与免疫检查点抑制剂（ICI）的联合策略
• 建立基于DDR1表达水平的患者分层体系

该综述通过整合基础研究与临床转化数据，揭示了DDR1作为"胶原-受体-免疫"调控网络核心节点的多重作用，为突破肿瘤基质屏障的治疗提供了新范式。