综述：多组学技术在头颈部鳞状细胞癌免疫治疗研究中的应用

《npj Precision Oncology》：Multi-omics in immunotherapy research for HNSCC: present situation and future perspectives

本文聚焦头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）免疫治疗，阐述多组学技术在其中的应用，包括预测和增强疗效、制定个性化治疗方案等。还探讨了面临的挑战及未来方向，多组学有望推动 HNSCC 免疫治疗发展，值得深入研读。

　　

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第六大常见癌症，2020 年有 93.1 万新发病例和 46.7 万死亡病例。除早期口腔癌和喉癌外，多数 HNSCC 患者的治疗需要多模式方法和多学科协作。

自 2016 年起，抗 PD-1 抑制剂获批用于治疗复发或转移性 HNSCC，但患者预后仍不佳，仅一小部分患者对治疗产生应答，因此急需探索更有效的免疫治疗策略。

HNSCC 研究的发展历程

在多组学时代之前，研究人员主要依靠流式细胞术、免疫组化和免疫荧光技术来探索 HNSCC 的免疫微环境。这些传统方法虽能分析免疫细胞群体，但存在局限性，难以全面反映肿瘤微环境的复杂性和细胞间的动态相互作用。

随着高通量技术的出现，多组学方法逐渐兴起。通过整合基因组、转录组、蛋白质组和代谢组数据，多组学方法可以从更高维度分析免疫细胞的表型、功能状态和分子调控网络，进而揭示传统方法难以捕捉的肿瘤异质性和免疫调控机制。

一般来说，多组学技术能够从 HNSCC 患者的唾液、血液、肿瘤组织和淋巴结样本中提取有价值的生物信息。通过多组学联合分析，可以构建多个层面的基因调控网络，从时间和空间维度对肿瘤的发生和发展进行全面分析。

在多组学数据整合上，研究人员常采用跨组学通路富集、多维分子亚型分析和机器学习框架来整合基因组、转录组、表观基因组、蛋白质组和代谢组数据，鉴定肿瘤驱动基因、分子相互作用网络和耐药机制。

多组学方法在 HNSCC 免疫治疗中的应用

近年来，多组学研究的应用显著增加，大多数研究将单细胞分辨率的数据与批量分析的临床队列信息相结合。这些研究主要集中在预测免疫治疗的效果和鉴定增强免疫应答的潜在靶点。值得注意的是，三级淋巴结构和B细胞特征已成为预测治疗效果的有力标志物。

• 了解和增强免疫治疗的效果

PD-1 抑制剂是复发/转移性 HNSCC 的一线治疗药物，但总体缓解率仅 15 - 20%。研究发现，肿瘤引流淋巴结（tdLN）在 HNSCC 免疫治疗中起重要作用，靶向淋巴结的治疗策略可能是大有前景的免疫治疗方向。

此外，针对肿瘤内各种免疫抑制细胞亚型的治疗，如靶向癌症相关成纤维细胞（CAF），与抗 PD-1 疗法联合使用可增强免疫治疗的效果。为解决单药免疫治疗的耐药问题，临床上常采用联合治疗，分析联合治疗的反应机制有助于改善治疗效果。

• 预测免疫治疗的应答

根据免疫浸润特征来预测免疫治疗应答是提高治疗效果的关键步骤。具有免疫炎症表型的肿瘤对免疫治疗更敏感，而免疫排除和免疫荒漠表型的肿瘤则敏感性较低。利用单细胞转录组测序评估免疫检查点配体的表达，可将口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者分层。多基因模型比单基因评估更能准确预测治疗结果。

• 制定个性化的免疫治疗策略

深入研究肿瘤发病机制有助于多组学技术指导个体化治疗。HPV 感染状态影响 HNSCC 患者的免疫细胞浸润和对治疗的反应，多组学为 HPV 阴性患者的治疗策略探索提供了方向。此外，针对 HNSCC 不同解剖部位进行组学研究，以及对 HNSCC 进行分子亚型分析，有助于制定个性化治疗策略。

• 建立免疫治疗研究的临床前模型

目前，癌症治疗方法的开发面临一个重大挑战，那就是临床前模型与体内 TME 不一致。建立与原发性肿瘤相似的临床前模型对评估免疫治疗效果至关重要。例如，利用 4-硝基喹啉-1-氧化物建立的小鼠舌癌模型，以及基于多组学评估的类器官模型，都为研究免疫治疗提供了重要平台。

开发新的免疫治疗靶点

• 免疫检查点抑制剂

除 PD-1/CTLA-4 外，探索其他免疫检查点具有重要意义。LAG-3、TIM-3、TIGIT 和 NKG2A 等免疫检查点在肿瘤免疫中起重要作用，针对它们的抑制剂或联合治疗展现出良好的抗肿瘤效果。

• 肿瘤疫苗

治疗性癌症疫苗可激活机体免疫反应。通过整合多组学数据可识别肿瘤特异性或肿瘤相关抗原，开发个性化癌症疫苗。HPV 与部分 HNSCC 相关，研究 HPV 疫苗与免疫治疗的联合应用具有重要意义。

• 细胞治疗

细胞治疗在 HNSCC 治疗中显示出潜力，但面临肿瘤特异性表面抗原缺乏的问题。通过单细胞转录组和蛋白质组分析可鉴定新的细胞表面靶点，为 CAR 治疗提供潜在候选靶点。

• 其他免疫治疗靶点

随着对癌症分子机制的深入理解，小分子抑制剂和抗体治疗成为癌症治疗的重要组成部分。针对 HNSCC 中特定信号通路的小分子抑制剂，以及基于多组学研究开发的新型抗体治疗，都为 HNSCC 治疗带来新希望。

挑战与展望

尽管多组学技术大大推进了免疫疗法的开发，但也面临诸多挑战，如测序深度限制影响转录组数据准确性，跨平台测序和多样本整合存在批次效应，依赖体外和体内实验的结论可信度有限，多组学数据整合时样本来源不同可能掩盖重要信息等。

展望未来，人们可从以下五个方向推进 HNSCC 的免疫治疗研究。

(1) 优化测序样本：除传统样本外，新兴生物样本如 T 细胞来源的细胞外囊泡和颈部清扫术后引流液具有潜在应用价值。多中心合作、扩大测序队列和标准化样本处理方案有助于提高数据可靠性。

(2) 加强数据整合与分析：公共数据库提供了丰富的多组学数据，整合分析这些资源可优化药物疗效预测。利用先进计算工具分析批量测序数据，可量化免疫细胞浸润动态。

(3) 采用新兴的组学技术：前沿的空间和单细胞组学技术可深入了解 TME 特征，比如单细胞 ATAC-seq 和时空组学平台，有助于揭示 HNSCC 特异性免疫逃逸机制。

(4) 结合临床病理特征：患者的异质性影响免疫治疗结果，基于解剖部位、HPV 状态等特征进行分层测序，有助于揭示耐药机制和指导个性化治疗。同时，识别免疫相关不良事件的风险预测指标对优化患者选择和毒性管理至关重要。

(5) 多学科融合：人工智能在多组学整合中发挥重要作用，深度学习模型可解码肿瘤生物学与宿主免疫之间的复杂相互作用，克服单生物标志物策略的局限性。

总的来说，多组学技术在 HNSCC 免疫治疗研究中发挥了重要作用，加深了对免疫逃逸机制的理解，加速了临床策略的转化。尽管面临挑战，但通过跨学科合作和 AI 驱动的分析，有望充分发挥多组学在精准免疫治疗中的潜力，改善 HNSCC 患者的生存结果。