Vorinostat（SAHA）：抵御 UVB 诱导皮肤衰老的新希望 —— 基于 NF-κB 和 mTOR 通路的研究

《Scientific Reports》：Vorinostat attenuates UVB-induced skin senescence by modulating NF-κB and mTOR signaling pathways

为探究 Vorinostat（SAHA）对 UVB 诱导皮肤光老化的作用，研究人员以人永生化角质形成细胞系（HaCaT 细胞）和 Balb/c 小鼠为模型开展研究。结果表明 SAHA 可通过抑制 mTOR 和 NF-κB 信号通路减轻皮肤光老化，为防治皮肤光老化提供新方向。

　　在阳光的照耀下，皮肤作为人体最大的器官，却时刻面临着紫外线的威胁。近年来，臭氧层不断损耗，紫外线 B（UVB）辐射强度急剧增加。过量的 UVB 辐射可导致皮肤晒伤、光老化、色素沉着异常，甚至引发皮肤癌。目前，虽然有一些化合物如多酚、维甲酸棕榈酯和对苯二酚等可改善皮肤衰老症状，但它们价格昂贵，还可能引起皮肤刺激和过敏等副作用。因此，寻找安全有效的替代药物来改善皮肤光老化迫在眉睫。

在这样的背景下，大理大学的研究人员开展了一项关于 Vorinostat（SAHA）对 UVB 诱导的皮肤衰老影响的研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。研究发现，SAHA 或许是对抗皮肤光老化的 “秘密武器”，有望为解决这一难题开辟新的道路。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：细胞实验，以人永生化角质形成细胞系（HaCaT 细胞）为对象，建立 UVB 诱导的细胞衰老模型；动物实验，选用 18 只 10 周龄雄性 Balb/c 小鼠，建立皮肤光老化模型；分子生物学技术，包括免疫印迹法（Western blotting）检测蛋白表达水平、实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）分析基因表达情况，以及组织学分析技术，如苏木精 - 伊红（HE）染色评估皮肤厚度、Masson 染色观察胶原纤维、衰老相关 β- 半乳糖苷酶（SA-β-Gal）染色检测细胞衰老等。

研究结果如下：

• SAHA 减轻 HaCaT 细胞中 UVB 诱导的衰老：通过 SA-β-Gal 染色、细胞活力检测、Western blotting 和 qPCR 等实验发现，SAHA 能显著降低 UVB 诱导的 HaCaT 细胞中 SA-β-Gal 阳性细胞百分比，减轻细胞衰老；1 μM SAHA 可缓解 UVB 诱导的细胞活力下降；SAHA 还能下调 p16、p53 和 p21 等衰老相关蛋白和基因的表达。
• SAHA 抑制 UVB 诱导的 mTOR 信号通路：研究表明，SAHA 可降低 UVB 诱导的 HaCaT 细胞中磷酸化 mTOR（p-mTOR）蛋白的表达，抑制 mTOR 信号通路。当加入 mTOR 激活剂胰岛素后，SAHA 的抗衰老作用明显减弱，说明 SAHA 通过降低 mTOR 活性减轻 UVB 诱导的光老化。
• SAHA 抑制 UVB 诱导的 HaCaT 细胞炎症反应：研究人员运用 Western blotting 和 qPCR 技术，检测发现 SAHA 可降低 UVB 诱导的 HaCaT 细胞中磷酸化 NF-κB（p-NF-κB）蛋白的表达，抑制 NF-κB 信号通路，同时使 IL-1β、IL-6、IL-8、MCP-1 和 TNF-α 等下游炎症因子的 mRNA 水平恢复正常，表明 SAHA 能通过抑制 NF-κB 信号通路减轻 UVB 诱导的光老化。
• SAHA 抑制小鼠皮肤中 UVB 诱导的光老化：通过建立 BALB/c 小鼠皮肤损伤模型，研究人员发现，与对照组相比，UVB 照射后的小鼠背部出现红斑和瘢痕，而 SAHA 处理组皮肤损伤减轻，恢复加快；HE 染色和衰老染色结果显示，SAHA 可改善表皮增厚和炎症因子增加的症状，减少皮肤组织中的衰老细胞；此外，SAHA 还能降低 UVB 诱导的小鼠皮肤中 p16 和 mTOR 蛋白的表达。
• SAHA 减轻皮肤组织中 UVB 诱导的胶原纤维损伤：在细胞和小鼠水平的研究中，研究人员利用 Western blotting 和 Masson 染色发现，SAHA 可抑制 UVB 诱导的基质金属蛋白酶（MMPs），如 MMP-1、MMP-3 和 MMP-9 的表达上调，减少胶原蛋白降解，改善胶原纤维排列，减轻 UVB 诱导的皮肤胶原纤维损伤。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次证实 SAHA 可通过调节 NF-κB 和 mTOR 信号通路，显著减轻 UVB 诱导的 HaCaT 细胞和小鼠皮肤的光老化。SAHA 不仅能降低 SA-β-Gal 活性，下调 p16 和 p21 等衰老标记物的表达，还能抑制炎症反应，减少 MMPs 表达，保护皮肤结构完整性。然而，研究也存在一定局限性，如衰老受复杂信号网络调控，仅抑制特定信号通路可能不足以全面解决光老化问题；且该研究主要评估了 SAHA 在 UVB 诱导光老化早期的干预效果，未涉及长期影响。未来研究可进一步探索 SAHA 治疗 UVB 诱导光老化的具体机制，优化其应用以实现更全面的抗衰老效果，并延长观察期，研究其长期影响和机制。总体而言，该研究为对抗外源性皮肤衰老提供了新的策略，SAHA 有望成为一种潜在的抗皮肤衰老药物，为皮肤光老化的防治带来新的希望 。