通过迁移学习对全癌基因组中背景突变率进行元素特异性估计：精准肿瘤学的新突破

《npj Precision Oncology》：Element-specific estimation of background mutation rates in whole cancer genomes through transfer learning

在癌症驱动基因发现中，准确估计背景突变率（BMR）至关重要。研究人员开展了 eMET 模型相关研究，该模型结合基因间和元件特异性信息提升 BMR 估计准确性，在多种癌症队列中表现优异，有助于增强驱动基因发现，推动精准肿瘤学发展。

　　在癌症研究的领域中，遗传突变如同隐藏在黑暗中的 “幕后黑手”，是癌症发生发展的主要原因。体细胞突变会随着时间不断积累，这些突变有的是源于正常的背景突变，有的则是受到自然选择的影响。不同的基因组区域，其背景突变率（BMR）差异很大，就像不同地区的 “突变气候” 各不相同。这种差异受到多种因素的调控，比如复制时间、组蛋白修饰、转录活性等。找到那些受到正选择的突变区域，也就是癌症驱动基因，对于理解癌症的发展进程、开发精准的靶向治疗药物至关重要。然而，准确地模拟 BMR，尤其是在非编码区域，是一项极具挑战性的任务。因为癌症的高度异质性，使得 BMR 的建模变得复杂，这就如同在迷雾中寻找宝藏，困难重重。此前，虽然已经有很多方法被开发出来用于识别癌症驱动基因，但在 BMR 的估计方面，始终没有一种理想的模型，能将基因间间隔和功能基因组元件的信息整合起来，利用全面的基因组特征进行精准估计。因此，开发更精确的 BMR 模型迫在眉睫，这不仅可以提高癌症驱动基因的识别准确性，减少假阳性结果，还可能发现新的癌症驱动基因。

为了解决这些难题，来自伊朗巴斯德研究所（Pasteur Institute of Iran）和德黑兰大学（University of Tehran）的研究人员 Farideh Bahari、Reza Ahangari Cohan 和 Hesam Montazeri 展开了深入研究。他们致力于构建一种能够精准估计 BMR 的模型，从而助力癌症驱动基因的发现，无论是在编码区域还是非编码区域。研究成果发表在《npj Precision Oncology》上，为癌症研究领域带来了新的曙光。

研究人员在本次研究中用到了多个主要关键技术方法。首先，他们从 PCAWG 项目获取了 2253 个高质量、非超突变的全癌基因组的体细胞突变数据作为样本队列。然后，利用多种机器学习算法，如随机森林（RF）、极端梯度提升（XGBoost）和神经网络等，对 BMR 进行建模。此外，还运用了主成分分析（PCA）和自动编码器（AE）进行降维分析，探究不同特征对 BMR 预测的重要性。

研究结果如下：

• XGBoost 在预测 BMR 方面表现出色：通过比较不同固定大小（1M、100k、50k 和 10k）和可变大小的基因间间隔，研究发现基于树的方法（RF 和 XGBoost）在预测 BMR 上优于神经网络。其中，XGBoost 在基因间验证集上表现最佳，平均相关性达到 0.741。并且，训练 XGBoost 模型时，使用至少有一个突变的可变大小基因间间隔，能显著提高模型性能。此外，样本大小对模型性能有影响，但 XGBoost 在不同样本大小下始终表现出色。
• eMET 提升了 BMR 预测性能：eMET 模型利用基因间和元件特异性信息，在泛癌分析中，其性能优于基因间 XGBoost 模型和元件特异性 XGBoost 模型的自训练聚合。无论是合并变异还是单独建模，eMET 在各种癌症类型中预测 BMR 的表现都优于基因间 XGBoost。而且，在原始数据和低维空间中，eMET 在预测 BMR 方面都展现出良好的性能。
• eMET 在癌症特异性 BMR 估计中表现优异：与 ActiveDriverWGS、DriverPower、Dig 等工具以及自定义的局部突变率估计方法相比，eMET 在几乎所有的成对比较中都表现更优。在癌症特异性分析中，使用全部 1372 个（表观）基因组特征时，eMET 的基础基因间模型预测 BMR 的效果更好。
• eMET 有助于癌症驱动基因的发现：利用基于二项分布的负担测试和多重检验校正，eMET 在编码和非编码元件中都增强了癌症驱动基因的发现能力。与基因间 XGBoost 相比，eMET 在编码序列（CDS）中报告的结果更精确，真阳性率更高。在非编码元件中，eMET 在精度、召回率、F1 分数、平均精度召回率（AUPR）和曲线下面积（AUC）等指标上也表现更优。此外，将 eMET 的 BMR 估计整合到 Dig 框架中，能显著提高编码驱动基因的识别能力。
• eMET 有助于分析特征重要性：研究发现，在基因间 XGBoost 模型中，表观遗传标记是预测 BMR 最重要的特征组。通过 eMET 进一步分析发现，在所有元件类型中，表观遗传标记都是预测 BMR 最重要的特征类别，而 DNA 可及性和核苷酸含量在剪接位点和 5’非翻译区（UTR）中也非常重要。

研究结论和讨论部分指出，本研究成功引入了 eMET 这一新颖的 BMR 预测方法。该方法利用迁移学习，先将基因间信息融入模型，再针对特定功能元件类型进行微调。研究表明，结合元件特异性信息和基因间数据，能显著提升 BMR 的估计准确性，优于仅依赖基因间信息的模型。此外，研究还对影响 BMR 预测的各种因素进行了全面分析，为后续研究奠定了坚实基础。尽管 eMET 在癌症驱动基因发现方面展现出了潜力，但该研究也存在一定局限性，如未考虑特定突变过程的突变特征和个体突变率的异质性，训练过程耗时且对计算系统要求较高等。不过，总体而言，本研究强调了整合基因间和元件特异性信息在 BMR 预测中的重要性，其在不同基因间间隔生成方法、降维、特征组分析和样本大小对 BMR 预测影响等方面的基准分析，为未来癌症基因组学的研究提供了有力支持，也为精准肿瘤学的发展开辟了新的道路，有望推动癌症研究和治疗迈向新的高度。