跨组织预测人类基因异常表达：AbExp模型开启精准医学新纪元

编辑推荐：本研究针对遗传变异导致的基因异常表达缺乏预测工具的难题，开发了首个跨组织预测模型AbExp。通过整合GTEx队列中633人49种组织的8.2百万罕见变异数据，结合组织特异性异构体比例和表达变异性等特征，将预测精度提升至12%（AUPRC），较传统方法LOFTEE提高7倍。该模型在UK Biobank血液性状分析中显著提升基因发现灵敏度，为罕见病诊断和精准医疗提供新工具。

　　基因表达异常是癌症、遗传病等疾病的重要诱因，但现有方法难以预测特定个体基因组变异导致的跨组织表达异常。这一领域长期面临三大挑战：缺乏整合多组织数据的预测模型、未充分考虑组织特异性转录本差异、忽略基因表达变异性对异常阈值的影响。由德国慕尼黑工业大学等机构组成的国际团队在《Nature Communications》发表的研究，通过开发AbExp机器学习模型，为这一领域带来突破性进展。

研究团队采用梯度提升树（LightGBM）等算法，基于GTEx v8数据库中49种组织11,215个RNA-seq样本和633人的全基因组数据建立基准数据集。关键技术包括：1）使用OUTRIDER算法识别异常表达基因（FPKM>450，FDR<0.05）；2）整合Ensembl VEP、LOFTEE、CADD等变异注释；3）引入组织特异性异构体比例权重（公式7）；4）结合Enformer深度学习模型预测启动子变异效应；5）在UK Biobank 20万外显子组数据中验证临床价值。

主要研究结果：

1. "基准数据集构建"：筛选出11,200个低表达异常事件，覆盖3,240个基因，异常比例仅0.01%。结构变异（如转录本缺失）在异常基因中富集33倍。
2. "变异注释整合"：LOFTEE变异在异常基因中富集230倍（23.2% vs 0.1%），但单独使用时精度仅7.1%。整合CADD和VEP注释后，AUPRC提升至3.2%。
3. "组织特异性优化"：通过加权异构体表达比例（如PSMB10基因在成纤维细胞vs壳核中差异达44倍），使预测精度提升58%。
4. "表达变异性校正"：引入生物学变异系数（BCV=1/√θ），发现低变异性基因（如LTBP3）更易出现异常，模型精度再提升63%至5.0% AUPRC。
5. "临床验证"：在UK Biobank血液性状分析中，AbExp比LOFTEE多发现30%关联基因（P=5.2×10^-4），对极端表型个体预测误差降低1个标准差。

讨论与意义：
该研究首次实现跨组织基因异常表达的定量预测，其创新性体现在三方面：1）突破传统二元分类局限，通过预测OUTRIDER z值实现连续评分；2）揭示表达变异性与遗传约束（LOEUF）的负相关（r=-0.38），为基因耐受性研究提供新视角；3）证明临床可及组织（如成纤维细胞）RNA-seq数据可使非可及组织预测精度翻倍（AUPRC 23.8%）。局限在于对远端增强子和变异组合效应捕捉不足，未来可通过长读长测序改进。这项工作为罕见变异致病机制解析建立了新范式，其开源工具（GitHub/gagneurlab/AbExp）将推动精准医学发展。