综述：靶向转化生长因子 β（TGF-β）：一种有前景的癌症治疗策略

《Medical Oncology》：Targeting TGF-β: a promising strategy for cancer therapy

这篇综述聚焦转化生长因子 β（TGF-β）在癌症治疗中的作用。TGF-β 在癌症不同阶段兼具抑癌和促癌双重功能，其抑制剂（包括配体陷阱、单克隆抗体和受体激酶抑制剂）可用于多种癌症治疗，还能用于联合疗法，值得科研人员关注。

　　### 转化生长因子 β（TGF-β）的基本作用
转化生长因子 β（TGF-β）在细胞的生长、分化以及迁移等生命活动过程中扮演着至关重要的角色。它主要通过与跨细胞膜和激酶相结合的方式，来施展其调节细胞活动的 “本领”。在细胞生长方面，TGF-β 就像是一把 “双刃剑”，既能在特定情况下抑制细胞的过度增殖，维持细胞数量的稳定；又能在某些条件下为细胞的生长 “开绿灯”，促进细胞的分裂和发育。

在细胞分化进程里，TGF-β 宛如一位 “精准的导航员”，引导未分化的细胞逐渐朝着特定的细胞类型转变，让细胞各司其职，构建起复杂而有序的组织和器官。而在细胞迁移方面，TGF-β 可以影响细胞的运动能力，控制细胞在体内的 “行踪”，确保它们到达该去的位置，参与组织修复、胚胎发育等正常生理过程。

TGF-β 在癌症中的双重角色

TGF-β 在癌症的发展历程中呈现出独特的 “两面性”。在癌症发生的早期阶段，TGF-β 更多地展现出其作为肿瘤抑制因子的一面。它就像一位尽职的 “守护者”，能够激活一系列细胞内的信号通路，通过抑制癌细胞的增殖、诱导癌细胞凋亡（细胞程序性死亡），来阻止肿瘤的形成和发展。例如，TGF-β 可以与细胞表面的受体结合，进而激活 SMAD 通路，促使细胞周期停滞，让癌细胞无法肆意分裂，从源头上遏制肿瘤的生长。

然而，随着癌症病情的不断进展，到了癌症晚期，TGF-β 却 “画风突变”，摇身一变成为肿瘤的 “帮凶”，即肿瘤促进因子。此时，它会助力癌细胞的侵袭和转移，帮助癌细胞突破基底膜的屏障，侵入周围的组织和血管，进而扩散到身体的其他部位，导致病情恶化。同时，TGF-β 还能重塑肿瘤微环境，为癌细胞的生存和发展营造有利的条件，比如促进肿瘤血管生成，为癌细胞输送充足的养分和氧气。

TGF-β 抑制剂的类型及作用机制

为了有效对抗癌症，科研人员研发出了多种 TGF-β 抑制剂，主要包括配体陷阱、单克隆抗体和受体激酶抑制剂这几大类。

配体陷阱就像是一个 “诱饵”，它能够特异性地结合 TGF-β 配体，让 TGF-β 无法与细胞表面的受体正常结合，从而阻断 TGF-β 信号通路的激活，使癌细胞失去 TGF-β 的 “支持”，无法继续作恶。单克隆抗体则像是经过精准训练的 “导弹”，可以高度特异性地识别并结合 TGF-β 或其受体，阻止 TGF-β 信号的传递，抑制癌细胞的生长和扩散。受体激酶抑制剂的作用原理是抑制 TGF-β 受体激酶的活性，让 TGF-β 信号在传递过程中 “受阻”，无法将促癌信号传递到细胞内部，从而达到抑制肿瘤的目的 。

这些抑制剂通过作用于 SMAD 和非 SMAD 通路，诱导癌细胞凋亡，展现出强大的抗癌潜力。比如，它们可以切断癌细胞获取生长信号的 “链条”，让癌细胞陷入 “孤立无援” 的境地，最终走向死亡。

TGF-β 抑制剂在多种癌症治疗中的应用

1. 皮肤癌：皮肤癌是一种常见的恶性肿瘤，TGF-β 抑制剂在皮肤癌的治疗中显示出一定的潜力。通过抑制 TGF-β 信号通路，能够阻止癌细胞的增殖和迁移，减少肿瘤的侵袭和转移风险。例如，某些配体陷阱类抑制剂可以阻断 TGF-β 对癌细胞的刺激作用，让癌细胞的生长和扩散受到抑制，为皮肤癌患者带来新的治疗希望。
2. 乳腺癌：在乳腺癌的治疗领域，TGF-β 抑制剂也备受关注。乳腺癌细胞的生长、侵袭和转移往往与 TGF-β 信号通路的异常激活密切相关。单克隆抗体和受体激酶抑制剂可以有效抑制 TGF-β 信号，抑制乳腺癌细胞的增殖，诱导癌细胞凋亡，并且还能降低癌细胞的侵袭能力，阻止癌细胞扩散到其他组织和器官，为乳腺癌的治疗提供了新的策略。
3. 结直肠癌：结直肠癌的发生发展过程中，TGF-β 同样起到了复杂的作用。TGF-β 抑制剂能够干扰结直肠癌细胞内异常的 TGF-β 信号传导，抑制癌细胞的生长和存活。一些临床前研究和临床试验表明，使用 TGF-β 抑制剂联合其他治疗方法，如化疗、靶向治疗等，可以显著提高结直肠癌的治疗效果，延长患者的生存期。
4. 肺癌：肺癌是一种死亡率较高的恶性肿瘤，TGF-β 在肺癌的发生、发展和转移过程中扮演着重要角色。TGF-β 抑制剂可以通过抑制 TGF-β 信号通路，减少肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，同时还能调节肿瘤微环境，增强机体的抗肿瘤免疫反应。例如，某些受体激酶抑制剂能够有效阻断 TGF-β 信号，使肺癌细胞的恶性行为得到抑制，为肺癌的治疗开辟了新的途径。
5. 卵巢癌：卵巢癌由于其特殊的生理位置和复杂的病理机制，治疗难度较大。TGF-β 抑制剂在卵巢癌的治疗中展现出独特的优势。它们可以抑制卵巢癌细胞的生长和扩散，通过调节 TGF-β 信号通路，影响癌细胞的代谢和生存能力，为卵巢癌患者提供了新的治疗选择。同时，联合其他治疗手段，有望进一步提高卵巢癌的治疗效果。

TGF-β 抑制剂在联合疗法中的应用

近年来，TGF-β 抑制剂逐渐在联合疗法中崭露头角。联合疗法是将 TGF-β 抑制剂与其他治疗方式，如化疗、放疗、免疫治疗等结合使用。这种联合治疗的模式具有显著的优势，它可以发挥不同治疗方法的协同作用，提高治疗效果，同时还能减少单一治疗方法的副作用。

例如，在化疗过程中加入 TGF-β 抑制剂，TGF-β 抑制剂可以增强癌细胞对化疗药物的敏感性，让化疗药物更好地发挥杀伤癌细胞的作用。同时，TGF-β 抑制剂还能抑制癌细胞在化疗过程中产生的耐药性，使化疗的效果更加持久。在免疫治疗中联合 TGF-β 抑制剂，能够调节肿瘤微环境，增强机体的免疫细胞对癌细胞的识别和攻击能力，提高免疫治疗的疗效。

TGF-β 在疫苗治疗、化疗和放疗耐药中的作用

1. 疫苗治疗：TGF-β 在疫苗治疗中扮演着重要角色。它可以影响机体对肿瘤疫苗的免疫反应，抑制免疫细胞的活性和功能，从而降低疫苗的治疗效果。研究发现，TGF-β 会抑制 T 细胞和 B 细胞的增殖和活化，使免疫系统无法有效地识别和攻击癌细胞。因此，在疫苗治疗中加入 TGF-β 抑制剂，有望解除 TGF-β 对免疫系统的抑制作用，增强疫苗的免疫效果，提高机体对肿瘤的抵抗力。
2. 化疗耐药：化疗是癌症治疗的常用手段之一，但癌细胞容易对化疗药物产生耐药性，导致化疗失败。TGF-β 在癌细胞的化疗耐药过程中起到了推波助澜的作用。它可以通过调节癌细胞的代谢和信号通路，使癌细胞对化疗药物产生抗性。例如，TGF-β 可以激活某些耐药相关蛋白的表达，让癌细胞能够将化疗药物排出细胞外，从而逃避化疗药物的杀伤。使用 TGF-β 抑制剂可以阻断这一过程，逆转癌细胞的化疗耐药性，提高化疗的疗效。
3. 放疗耐药：放疗也是癌症治疗的重要方法之一，但同样面临着癌细胞放疗耐药的问题。TGF-β 可以通过影响癌细胞的 DNA 损伤修复机制和细胞周期调控，使癌细胞对放疗产生抗性。TGF-β 抑制剂可以抑制癌细胞的 DNA 损伤修复能力，让癌细胞在放疗过程中更容易受到损伤，从而提高放疗的敏感性，增强放疗的治疗效果。

TGF-β 抑制剂临床应用面临的挑战

尽管 TGF-β 抑制剂在癌症治疗中展现出巨大的潜力，但在临床应用过程中仍然面临着诸多挑战。首先，TGF-β 信号通路非常复杂，它在不同组织和细胞中具有不同的功能和调节机制。这就导致 TGF-β 抑制剂的作用效果可能会受到多种因素的影响，难以准确预测。

其次，TGF-β 抑制剂可能会产生一些副作用。由于 TGF-β 在正常生理过程中也发挥着重要作用，抑制 TGF-β 信号通路可能会对正常组织和器官的功能产生一定的影响。例如，可能会影响伤口愈合、骨骼发育和免疫系统的正常功能等。

此外，目前 TGF-β 抑制剂的研发和生产成本较高，这也限制了它们在临床上的广泛应用。同时，如何选择合适的患者群体，确定最佳的用药剂量和治疗方案，也是亟待解决的问题。

未来的治疗机遇与展望

尽管面临诸多挑战，但 TGF-β 抑制剂在癌症治疗领域仍然具有广阔的发展前景。随着对 TGF-β 信号通路研究的不断深入，科研人员有望开发出更加高效、特异性更强的 TGF-β 抑制剂。这些新型抑制剂可以更精准地作用于癌细胞，减少对正常组织的副作用。

同时，通过联合其他治疗方法，如靶向治疗、免疫治疗等，TGF-β 抑制剂有望进一步提高癌症的治疗效果。未来，还可以利用基因编辑技术等新兴手段，深入研究 TGF-β 信号通路的调控机制，为开发新型抗癌药物提供更多的理论依据。

此外，加强对 TGF-β 抑制剂临床应用的研究，优化治疗方案，提高药物的可及性，将有助于推动 TGF-β 抑制剂在临床实践中的广泛应用，为广大癌症患者带来更多的希望和曙光。相信在不久的将来，TGF-β 抑制剂将成为癌症治疗领域的重要武器，为攻克癌症这一难题做出重要贡献。