多靶点对接、DFT 与 MD 模拟揭示屈昔多巴治疗宫颈癌新用途：抑制转移酶、细胞周期信号通路及转运蛋白

《Medical Oncology》：Alternative use of droxidopa for treating cervical cancer: inhibiting transferase, cell cycle signalling, and transport proteins via multitarget docking, DFT, MD simulations, and binding free energy studies

宫颈癌由高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染引发，存在治疗耐药问题。研究人员开展多靶点对接研究，发现屈昔多巴（droxidopa）对相关靶点有较好结合效果，多项分析支持其用于宫颈癌治疗，但仍需体外和体内实验验证，为宫颈癌治疗提供新方向。

　　宫颈癌是由子宫颈处异常细胞不受控制地生长所致，主要由高危型人乳头瘤病毒（HPV，一种性传播病毒）持续感染引发。增加患病风险的因素包括多个性伴侣、过早开始性行为、吸烟以及免疫系统受损。在全球范围内，宫颈癌是女性中第四大常见癌症，每年有超 60 万新发病例和 34 万死亡病例。该疾病对低收入和中等收入国家的女性影响尤为严重，这些地区筛查和疫苗接种的机会往往有限。当癌细胞通过基因突变、靶点改变和外排泵过表达逃避治疗时，就会产生耐药性。多靶点对接可识别与多个靶点相互作用的化合物，药物借此抑制关键通路，提高疗效并降低耐药几率。在这项研究中，研究人员检测了与 PDB 编号 2WVI、2B9R、3VHX 和 3KND 相关的转移酶（Transferase）、细胞周期信号传导（Cell Cycle Signalling）和转运蛋白（Transport Proteins）。利用美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物库对这些靶点进行多靶点对接。屈昔多巴被确定为一种多靶点药物，其对接分数在 -5.99 至 -11.37 kcal/mol 之间，分子力学 / 广义 Born 表面积（MM/GBSA）分数在 -20.13 至 -43.00 kcal/mol 之间。相互作用指纹识别出相互作用最多的残基为 4GLN、4GLU、3ARG 和 3TRP。药代动力学和密度泛函理论（DFT）分析支持该化合物的适用性。此外，在 330K 温度下，采用 NPT 系综进行 5 纳秒（ns）的水合位点 WaterMap 分析和 100 ns 的分子动力学（MD）模拟，结果显示出可接受的偏差、波动和许多分子间相互作用，结合自由能计算支持屈昔多巴用于对抗宫颈癌。不过，在使用前还需进行体外和体内等实验研究。