综述：干细胞与睡眠的相互影响：改善干细胞治疗的新机遇

《Stem Cell Research & Therapy》：The mutual impacts of stem cells and sleep: opportunities for improved stem cell therapy

这篇综述系统阐述了睡眠与干细胞生物学之间的双向调控关系，揭示了昼夜节律（circadian rhythm）通过调控造血干细胞（HSCs）、间充质干细胞（MSCs）等组织干细胞的自我更新、归巢和分化功能影响组织再生。同时探讨了干细胞移植（如HSCT）对患者睡眠质量的影响，以及利用多能干细胞（PSCs）建模睡眠障碍的创新策略，为优化干细胞疗法和睡眠医学的交叉应用提供了重要见解。

　　

睡眠医学与干细胞生物学的奇妙邂逅

睡眠作为由昼夜节律调控的重要生理功能，通过复杂的神经内分泌网络影响着全身组织干细胞的活性。核心生物钟基因如BMAL1、PER和CRY在各类干细胞中呈现差异性表达模式——胚胎干细胞（ESCs）等多能干细胞（PSCs）缺乏典型昼夜节律反馈环路，而造血干细胞（HSCs）和间充质干细胞（MSCs）则表现出明显的周期性活动特征。这种差异揭示了干细胞发育阶段与生物钟调控的深度关联。

昼夜节律对干细胞命运的精准调控

在骨髓微环境中，HSCs的循环动力学受到光暗周期的精确控制。黑暗期通过褪黑素（melatonin）促进HSCs自我更新，而光照期则通过去甲肾上腺素（norepinephrine）驱动分化进程。临床研究发现睡眠碎片化会导致HSCs表观遗传重编程，使增强子区域可及性改变，最终诱发髓系分化偏倚和克隆多样性降低。这种异常分化与动脉粥样硬化等炎症性疾病的发生密切相关。

间充质干细胞（MSCs）同样受到昼夜节律的深度调控。CXCL12-CXCR4信号轴的周期性振荡控制着MSCs的迁移行为，而褪黑素则通过清除活性氧（ROS）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性来增强MSCs的存活率。在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）大鼠模型中，间歇性缺氧会刺激MSCs从骨髓向循环系统迁移，其分泌的抗炎因子能显著减轻组织炎症损伤。

干细胞移植与睡眠的相互作用

造血干细胞移植（HSCT）的临床实践揭示了一个双向调控网络：移植前的睡眠剥夺会通过下调miR-19表达损害HSCs归巢效率，而移植后强烈的化疗/放疗方案又会引发患者长期睡眠障碍。动物实验显示，睡眠剥夺供体的HSCs移植成功率降低50%，这为优化移植时机提供了重要依据——建议在受体生物钟的活跃期（人类白天）进行移植以增强细胞迁移。

令人振奋的是，MSCs及其外泌体展现出改善睡眠障碍的潜力。在OSA模型中，MSCs来源的外泌体通过递送miR-22-3p抑制KDM6B/HMGA2通路，显著减轻肺部氧化应激和炎症。人脐带MSCs外泌体则通过调控TLR4/p65信号改善睡眠剥夺引发的认知障碍和焦虑行为，这种保护作用与突触功能修复密切相关。

疾病建模与治疗新策略

诱导多能干细胞（iPSCs）技术为睡眠障碍研究提供了革命性工具。通过定向分化获得的下丘脑食欲素（HCRT）神经元，能够精准模拟发作性睡病的神经病理特征。三维脑类器官培养系统捕获到类似人类脑电的同步爆发活动（SBFs），为研究睡眠-觉醒周期中的电生理变化提供了理想模型。温度节律实验揭示iPSCs具有独特的时钟基因响应模式，这种特性可能成为疾病建模的新突破口。

未来展望

整合多组学技术将深化对"睡眠-干细胞"互作网络的理解，特别是表观遗传调控机制。优化移植时机与光照周期同步、开发MSCs外泌体靶向递送系统、利用iPSCs建立个性化疾病模型等方向，都将推动交叉领域的临床转化。这些突破不仅会提升干细胞治疗效率，也将为睡眠障碍提供全新的细胞治疗策略。