ATF6 激活 TRIM37 并降解 ACSL4：抑制铁死亡，推动宫颈癌进展 —— 探寻宫颈癌治疗新靶点

《Hereditas》：Activation of TRIM37 by ATF6 and degradation of ACSL4: inhibiting ferroptosis and propelling cervical cancer progression

为解决宫颈癌治疗难题，研究人员开展了 TRIM37/ATF6/ACSL4 在宫颈癌中作用及机制的研究。结果发现 ATF6 调控 TRIM37 表达，TRIM37 促进 ACSL4 泛素化降解，推动宫颈癌进展。该研究为宫颈癌治疗提供新方向。

　　宫颈癌，作为全球女性中第四大常见癌症，严重威胁着女性的健康。据 GLOBOCAN 2020 数据显示，每年全球约有 60.4 万新发病例，34.2 万人因此丧生。传统的治疗手段，如手术、放疗和化疗，都存在着各自的弊端。手术在中晚期病例中难以实现治愈，还会带来诸多术后并发症；放疗在靶向肿瘤的同时，不可避免地会损伤周围健康组织；化疗不仅会引发全身性副作用，还容易导致癌细胞产生耐药性。因此，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

新疆医科大学附属肿瘤医院的研究人员针对这一现状，开展了一项关于宫颈癌的深入研究，相关成果发表在《Hereditas》杂志上。该研究聚焦于三联基序蛋白 37（TRIM37）、激活转录因子 6（ATF6）和长链酰基辅酶 A 合成酶 4（ACSL4）在宫颈癌发生发展中的作用及机制。

研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。他们收集了 34 对宫颈癌患者手术切除的标本及匹配的癌旁组织样本队列；通过实时定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）和蛋白质免疫印迹（Western blot）技术，检测相关基因和蛋白的表达水平；利用细胞转染技术改变细胞中相关基因的表达；采用 EdU 实验、流式细胞术和 Transwell 实验检测细胞的增殖、凋亡和迁移能力；运用双荧光素酶报告实验确定基因间的转录调控关系；通过免疫共沉淀（Co-IP）实验验证蛋白间的相互作用；构建肿瘤异种移植模型探究相关分子在体内的作用；还使用免疫组织化学（IHC）技术检测肿瘤组织中蛋白的表达。

研究结果主要分为以下几个方面：

1. TRIM37 在宫颈癌中的表达情况：通过对 TCGA 数据库分析、RT-qPCR 和 Western blot 检测发现，TRIM37 基因和蛋白在宫颈癌组织和细胞中的表达均上调。这表明 TRIM37 可能在宫颈癌的发生发展中发挥重要作用。
2. 沉默 TRIM37 对宫颈癌细胞的影响：一系列功能缺失实验表明，沉默 TRIM37 可抑制宫颈癌细胞的增殖和迁移，促进细胞凋亡和铁死亡。EdU 实验显示细胞增殖受到抑制，流式细胞术和 Transwell 实验分别证实了细胞凋亡增加和迁移能力受限，同时检测到铁死亡相关指标，如 Fe²⁺和活性氧（ROS）水平升高，谷胱甘肽（GSH）水平降低。
3. ATF6 对 TRIM37 的转录调控作用：借助生物信息学工具预测并经实验验证，ATF6 可与 TRIM37 启动子结合，激活其转录。敲低 ATF6 后，TRIM37 在 mRNA 和蛋白水平的表达均降低，双荧光素酶报告实验也证实了二者的转录调控关系。
4. TRIM37 与 ATF6 相互作用对宫颈癌细胞的影响：过表达 TRIM37 可缓解 ATF6 敲低对宫颈癌细胞恶性侵袭和铁死亡的抑制作用。EdU 实验、流式细胞术、Transwell 实验及铁死亡相关指标检测结果均表明，TRIM37 的上调可恢复因 ATF6 敲低导致的细胞增殖、迁移和铁死亡的变化。
5. TRIM37 对 ACSL4 的降解作用：研究发现 TRIM37 可通过泛素化修饰降解 ACSL4。RT-qPCR 和 Western blot 结果显示 TRIM37 影响 ACSL4 的蛋白水平而非 mRNA 水平，CHX 处理实验表明沉默 TRIM37 可减缓 ACSL4 蛋白降解，Co-IP 实验证实了二者的结合，且敲低 TRIM37 后 ACSL4 的泛素化水平下降，蛋白表达水平升高。
6. ACSL4 对 TRIM37 作用的影响：下调 ACSL4 可抵消 TRIM37 敲低对宫颈癌细胞的抑制作用。实验表明，ACSL4 的下调可逆转 TRIM37 敲低导致的细胞增殖、凋亡、迁移及铁死亡相关指标的变化。
7. TRIM37 和 ATF6 在体内对肿瘤生长的影响：构建肿瘤异种移植模型发现，过表达 TRIM37 可削弱 ATF6 敲低对肿瘤生长的抑制作用。测量肿瘤体积、称重及检测相关蛋白表达等实验结果均显示，ATF6 通过调节 TRIM37 促进肿瘤生长，而 TRIM37 的上调可抑制因 ATF6 敲低导致的肿瘤生长减缓。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 ATF6 - TRIM37 - ACSL4 轴在宫颈癌发展中的关键作用。ATF6 与 TRIM37 启动子结合，促进 TRIM37 表达，TRIM37 通过泛素化修饰降解 ACSL4，抑制细胞铁死亡，从而推动宫颈癌的恶性进展。这一发现为宫颈癌的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据，有望开发针对该轴的靶向治疗方法。未来研究可进一步探索该轴在其他癌症类型中的作用，开展纵向研究评估其临床应用潜力，为攻克癌症难题提供更多的思路和方向。