综述：炎症小体在癌症免疫中的作用

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Role of inflammasomes in cancer immunity: mechanisms and therapeutic potential

这篇综述聚焦炎症小体（inflammasomes）在癌症免疫中的复杂角色。它不仅阐释了炎症小体激活对肿瘤微环境的影响，还探讨了其作为治疗靶点的潜力。文中详述了相关免疫机制和靶向疗法，为癌症治疗研究提供了新思路，值得深入研读。

　　

炎症小体概述

炎症小体是在细胞质中响应内源性危险信号形成的大型多蛋白复合物，是触发炎症免疫反应的关键因素。其形成可激活 caspase-1，这是一种重要的炎症蛋白酶，能引发细胞焦亡，并将促炎细胞因子（如 pro-IL-1β 和 pro-IL-18）转化为活性形式。

炎症小体主要由模式识别受体（PRRs）、接头蛋白 ASC 和 pro-caspase-1 组成。根据激活的特定 caspase 酶不同，炎症小体可分为 “经典” 和 “非经典” 两类。经典炎症小体中的 PRRs 包括跨膜蛋白（如 Toll 样受体（TLRs）和 C 型凝集素受体（CLRs））和细胞质蛋白（如 RIG-I 样受体（RLRs）和 Nod 样受体（NLRs））。NLRs 中的 NLRP3 炎症小体因在炎症中的重要作用而被广泛研究。

NLRP3 炎症小体的激活需要两个信号：第一个信号由肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1β 或病原体相关分子模式（PAMPs）等外部刺激引发，可增强炎症小体组件和促炎细胞因子的表达；第二个信号通常由 PAMPs 或损伤相关分子模式（DAMPs）提供，促使炎症小体组件寡聚化和组装。激活后的 NLRP3 炎症小体通过 CARD 或 PYD 结构域与 ASC 结合，招募并激活 pro-caspase-1，进而切割 pro-IL-1β 和 pro-IL-18，使其成为成熟的活性形式，招募免疫细胞，增强免疫反应。同时，caspase-1 还会切割 Gasdermin D（GSDMD），导致细胞膜穿孔和裂解，引发细胞焦亡。

炎症小体在健康与疾病中的作用

炎症小体活性失调与多种疾病的发生和发展相关，包括糖尿病、癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等。在癌症中，NLRP3 炎症小体发挥着双重作用。一方面，它可促进肿瘤相关炎症和免疫逃逸，帮助肿瘤细胞存活和转移。例如，在宫颈癌和前列腺癌中，NLRP3 可被病原体和致癌应激激活；在乳腺癌中，它能增强肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）信号，招募 γ/δ T 细胞促进转移；在结直肠癌（CRC）、肝癌转移、纤维肉瘤和淋巴瘤中，NLRP3 的激活会促进肿瘤转移，抑制则可抑制肿瘤迁移。另一方面，NLRP3 也参与免疫监视，在某些癌症中发挥抗肿瘤作用。如在 CRC 肝转移、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和鼻咽癌（NPC）中，NLRP3 可通过 IL-1β 驱动的抗肿瘤中性粒细胞招募，增强自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性，重塑抗肿瘤反应，防止局部复发。

先天免疫和适应性免疫在癌症中的作用

先天免疫系统是人体的第一道防线，由物理屏障、效应细胞、分泌物和 PRRs 等组成。它能够识别和清除病原体，并激活适应性免疫系统。肿瘤微环境中的炎症细胞在癌症发展中起着复杂的作用。炎症可以由感染、伤口或化学暴露引发，旨在恢复体内平衡和保护组织功能。但如果急性炎症反应未能正确解决，可能会导致慢性炎症，为肿瘤发展创造有利环境。例如，幽门螺杆菌引起的胃炎可能发展为胃癌，慢性乙肝或丙肝病毒感染可能导致肝癌，人乳头瘤病毒（HPV）持续感染可能引发宫颈癌。

先天免疫细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）和树突状细胞（DCs）等，它们在肿瘤微环境中的功能受到多种因素影响，且具有高度可塑性。巨噬细胞是肿瘤微环境中数量最多的免疫细胞之一，可释放活性氮物种（RNS）、活性氧物种（ROS）和细胞因子，促进肿瘤发展。中性粒细胞可通过吞噬作用、释放抗菌蛋白和形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）来对抗病原体，在肿瘤环境中数量常增加。MDSCs 是一群异质性的未成熟髓细胞，可抑制 T 细胞活性，促进肿瘤生长。DCs 则是连接先天免疫和适应性免疫的关键细胞，能摄取、处理和呈递抗原，激活 T 和 B 细胞，引发特异性免疫反应。

适应性免疫由 T 和 B 细胞介导，能够对特定抗原产生针对性免疫反应，并形成长期免疫记忆。T 细胞可分化为多种亚型，如 CD4?辅助性 T 细胞（Th）和 CD8?细胞毒性 T 细胞（CTLs），它们在免疫反应中发挥着不同的作用，共同协作清除感染或肿瘤细胞。

炎症小体在先天免疫中的基础作用

炎症小体是先天免疫反应的重要组成部分。在炎症反应中，PRRs 识别微生物威胁和损伤相关信号，启动免疫反应。炎症小体在调节 IL-1β 的表达、成熟和释放中起着核心作用。IL-1β 可促进炎症相关基因（如环氧化酶 - 2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS））的表达，产生前列腺素 E?和一氧化氮，增强免疫细胞招募。此外，炎症小体还参与 IL-18 的产生，IL-18 可诱导 Th17 细胞表达 IL-17，并影响 T 细胞向 Th1 或 Th2 表型分化。

炎症小体与巨噬细胞极化密切相关。激活 NLRP3 炎症小体可使巨噬细胞呈现促炎表型，产生 TNF、IL-6 和 IL-1β 等细胞因子；抑制 NLRP3 信号则促进小胶质细胞向抗炎表型分化。在树突状细胞中，不同亚群对炎症小体激活的反应不同，cDC1 亚群在炎症小体激活后会发生细胞死亡，而 cDC2 亚群则保持高活性，增强整体免疫活性。中性粒细胞也参与炎症小体激活，在细菌感染时，可激活 NLRP3、NLRC4 和 NLRP12 等炎症小体，产生 caspase-1 依赖的 IL-1β。此外，中性粒细胞还可通过独特的机制分泌 IL-1β，非经典炎症小体激活可引发中性粒细胞 NETosis 和释放 NETs。

炎症小体在适应性免疫中的作用

研究表明，T 细胞炎症小体激活对调节免疫反应至关重要。在 B 细胞中，NLRP3 炎症小体可促进脂肪组织中 B 细胞的扩张，在 CpG 刺激下，还可激活 NLRP3 和 caspase-1，促进 IgM 抗体的产生和分泌。在 T 细胞中，炎症小体影响细胞因子的产生和分化。

炎症小体激活可导致 T 细胞中促炎细胞因子（如 IL-1β 和 IL-18）的成熟和释放，这些细胞因子通过与 IL-1R 和 IL-18R 结合，影响 T 细胞的激活、增殖、分化和效应反应。例如，在人 CD4? T 细胞中，激活 NLRP3 炎症小体可触发 caspase-1 依赖的 IL-1β 分泌，刺激 IFN-γ 的产生，促进 Th1 细胞分化，增强其在免疫反应中的促炎作用。

细胞焦亡是一种程序性细胞死亡形式，可释放大量炎症细胞因子和潜在抗原。炎症小体激活引发的细胞焦亡可促进 IL-1β 和 IL-18 的成熟和细胞外释放，调节适应性免疫功能。此外，细胞焦亡还可通过 gasdermin 孔释放小细胞质蛋白，最终导致细胞膜破裂，释放出如高迁移率族蛋白 1（HMGB1）等分子，影响 T 和 B 细胞的功能和分化。

先天免疫和适应性免疫的相互作用

炎症小体在先天免疫细胞中的激活会影响适应性免疫，而适应性免疫细胞（如 T 细胞）也可通过炎症小体途径调节先天免疫反应。例如，抗原特异性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）可通过穿孔素激活抗原呈递细胞（APCs）（包括树突状细胞和巨噬细胞）中的 NLRP3 炎症小体，导致 IL-1β 成熟，形成正反馈回路，进一步增强 CD4? T 细胞和 CTLs 的启动、激活和增殖。

在免疫检查点阻断（ICB）治疗中，尤其是使用抗 PD-1（程序性细胞死亡蛋白 1）药物时，CD8? T 细胞解除 PD-1 抑制后，会启动 PD-L1/NLRP3 炎症小体信号级联反应，招募粒细胞髓源性抑制细胞（MDSCs）进入肿瘤微环境，增强抗肿瘤反应。同时，效应和记忆 CD4? T 细胞可通过下调 NLRP1 和 NLRP3 炎症小体，抑制巨噬细胞中炎症小体介导的 caspase-1 激活和 IL-1β 释放。此外，IL-2 刺激的不变自然杀伤 T（iNKT）细胞可通过接触依赖机制激活人外周血单核细胞，促进 IL-1β 转录和 NLRP3 炎症小体依赖的 caspase-1 激活，产生 IL-1β 分泌。

炎症小体靶向治疗

由于炎症小体在多种疾病中的重要作用，它已成为有前景的治疗靶点。目前，大多数美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物作用于与炎症小体活性相关的通路，而非直接抑制炎症小体本身。不过，针对炎症小体的研究正在积极开展。

针对炎症小体传感器蛋白的抑制剂研究取得了一定进展。例如，细胞质 DPP9 可与 NLRP1 的 C 末端结合，阻止炎症小体激活；MCC950 可通过靶向 NLRP3 的 NACHT 结构域，抑制其 Walker B 基序，阻止 ATP 水解，从而阻断 NLRP3 激活；Tranilast 可直接结合 NLRP3 的 NACHT 结构域，破坏其与 ASC 的相互作用，抑制炎症小体组装。此外，还有多种化合物如 CY-09、Oridonin、OLT1177 等，通过不同机制抑制 NLRP3 炎症小体激活。针对 AIM2 炎症小体，也有一些抑制剂被发现，如 PYD-only 蛋白 POP3 可通过竞争招募 ASC 抑制 AIM2 炎症小体，Obovatol 可抑制 AIM2 和 NLRP3 炎症小体的 ASC 焦亡体形成。

ASC 作为经典炎症小体的接头蛋白，也是调节炎症小体活性的重要靶点。J114、咖啡酸苯乙酯（CAPE）、VHHASC、Lonidamine、Dehydrocostus lactone、Sulforaphane、Brevilin A 和 1,2,4 - 三甲氧基苯等物质，可通过抑制 NLRP3/AIM2 与 ASC 的相互作用或 ASC 寡聚化，调节炎症小体活性。

Caspase-1 是所有经典炎症小体的核心，因此 caspase-1 抑制剂成为制药行业的研究重点。VX-765（belnacasan）可选择性抑制 caspase-1，减少炎症反应；Sennoside A 可通过 P2X7 途径抑制 caspase-1 活性；Pralnacasan 是一种口服非肽化合物，可抑制 caspase-1，减轻骨关节炎模型中的关节损伤和小鼠结肠炎。

IL-1β 和 IL-18 是炎症小体激活的主要促炎细胞因子，针对它们的调节剂也在研究中。Anakinra 是一种重组 IL-1 受体拮抗剂，可减轻类风湿关节炎（RA）患者的疾病活动，改善炎症和血糖参数；Canakinumab 是一种 IL-1β 单克隆抗体，已被批准用于治疗冷吡啉相关周期性综合征，并可降低心血管事件复发风险；Rilonacept 是另一种 IL-1 抑制剂，已进入复发性心包炎的 3 期临床试验；GSK1070806 是一种重组 IL-18 中和抗体，在 1 期临床试验中显示出一定前景。

Gasdermin D（GSDMD）对细胞焦亡至关重要，是治疗炎症小体相关疾病的重要靶点。Disulfiram 是一种 FDA 批准的用于治疗酒精中毒的药物，可通过修饰半胱氨酸残基抑制 GSDMD 孔形成；Necrosulfonamide 和 Dimethyl fumarate 可防止 GSDMD 聚集，抑制阿尔茨海默病模型中的细胞焦亡。

结论

炎症小体，尤其是 NLRP3 炎症小体，在癌症免疫中发挥着复杂的双重作用。其在肿瘤微环境中的激活影响先天免疫反应，并通过调节细胞因子分泌、免疫细胞招募和 T 细胞分化塑造适应性免疫。虽然慢性炎症小体激活可通过持续炎症促进肿瘤发生和发展，但也为增强抗肿瘤免疫的新型治疗干预提供了机会。目前，针对炎症小体组件（如传感器蛋白、接头蛋白、caspase-1 和下游细胞因子）的多种抑制剂和调节剂正在研究中，部分已在临床前研究中显示出潜力，并进入临床评估阶段。这些治疗策略旨在抑制慢性炎症的促肿瘤作用，同时增强免疫系统识别和消除癌细胞的能力。

未来展望

未来的研究应重点阐明炎症小体在肿瘤进展和抑制中发挥双重作用的机制。深入了解炎症小体在不同癌症类型和阶段的背景依赖性作用，有助于开发更精确、个性化和有效的治疗策略。此外，研究炎症小体激活与其他免疫途径（如免疫检查点阻断疗法）之间的相互作用，可能会发现克服肿瘤免疫抵抗的协同策略。开发具有最小脱靶效应的选择性和强效炎症小体抑制剂仍是一个重大挑战，药物设计和递送方法的进步有望提高这些潜在疗法的疗效和安全性。探索药用植物中的天然化合物和生物活性成分，也可能为调节炎症小体提供新的途径。总之，靶向炎症小体是一种有前景的策略，有望在癌症治疗中连接先天免疫和适应性免疫反应，通过利用炎症小体的双重作用，未来的干预措施可能有效抑制肿瘤促进炎症，同时激活强大的抗肿瘤免疫，最终改善癌症患者的临床结局。