探秘线粒体季节节律：解锁健康与疾病的新密码

《Human Genomics》：Tapping natures rhythm: the role of season in mitochondrial function and genetics in the UK biobank

为探究线粒体 DNA（mtDNA）丰度的影响因素及与疾病的关联，研究人员利用英国生物银行数据，开展关于季节对线粒体功能和遗传学影响的研究。结果发现 mtDNA 丰度存在季节性变化，且与多种疾病和死亡率相关。该研究有助于解释以往研究差异，改进风险预测。

　　线粒体，作为细胞内的 “能量工厂”，不仅为细胞活动源源不断地供应能量，还参与着细胞信号传导、重要分子的合成与降解，甚至在细胞死亡过程中扮演着关键角色。一直以来，人们都知道线粒体功能与衰老及多种疾病密切相关，比如心血管疾病、神经退行性疾病等。然而，过去在研究线粒体 DNA（mtDNA）丰度与疾病风险和预后的关系时，却出现了诸多相互矛盾的结果。有的研究表明 mtDNA 丰度与疾病存在强关联，而有的研究却得出相反结论。这些差异曾被归因于 mtDNA 丰度对疾病的影响有限，或者是量化和标准化方法的不同。但其实，还有一个可能的重要因素被忽视了 ——mtDNA 丰度的季节性变化。此前在冬眠哺乳动物中，已观察到 mtDNA 丰度会随季节波动，但在人类中的情况却尚未明晰。

为了深入探究这一现象，来自英国阿伯丁大学医学科学研究所、奥地利因斯布鲁克医科大学遗传流行病学研究所等机构的研究人员，以英国生物银行中超过 50 万参与者的数据为基础，开展了一项全面而深入的研究。他们旨在揭示季节对线粒体功能和遗传学的影响，以及这种影响与人类健康和疾病之间的潜在联系。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本处理上，他们从英国生物银行获取数据，对样本进行筛选，最终得到 385,667 个样本用于研究。在分析技术方面，利用外显子组测序读取数据来量化 mtDNA 丰度；通过核磁共振（NMR）代谢组学评估代谢物与线粒体季节性变化的关联；运用蛋白质组学分析血浆中蛋白质的相对丰度；借助全基因组关联研究（GWAS）和转录组全关联研究（TWAS）探究遗传因素对线粒体季节性模式的影响。

研究结果主要体现在以下几个方面：

1. 线粒体 DNA 丰度的季节性变化：mtDNA 丰度呈现明显的季节性模式，冬季达到峰值，夏季处于低谷。研究人员通过建模，得出其振幅为 0.092 标准差（95% 置信区间：0.085；0.097，P 值 = 2.51×10?1??）， acrophase 为 -0.14（95% CI： -0.078； -0.21，P 值 = 1.80×10??），这意味着在一年中，mtDNA 丰度的变化有规律可循，且这种变化的幅度与性别差异以及年龄增长导致的线粒体丰度下降幅度相当，解释了约 0.4% 的线粒体丰度变异。
2. 影响季节性模式的因素：众多生活方式、人口统计学和血细胞因素对 mtDNA 丰度的季节性模式产生影响。年龄增长、较高的身体质量指数（BMI）和吸烟行为会降低振幅，表明这些因素削弱了 mtDNA 丰度的自然季节性变化；而较高的估算肾小球滤过率（eGFR）值则与较高的振幅相关，意味着肾脏健康状况更好时，季节性变化更明显。此外，受教育程度较高会使 acrophase 提前，而较高的 BMI 和缺乏体育活动则会使 acrophase 推迟 。同时，白细胞计数增加（尤其是单核细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞）与振幅降低相关，血小板和淋巴细胞计数升高与 acrophase 增加相关，网织红细胞则与较早的峰值相关。
3. 疾病和死亡率与季节性变化的关联：研究发现，患心血管疾病、内分泌疾病、精神障碍和呼吸系统疾病等的患者，mtDNA 丰度的振幅明显降低。例如，心血管疾病患者的振幅比未患病者低 16.5%（95% CI：6.2%；26.9%，P 值 = 0.0018）。总体而言，因疾病住院的个体振幅降低 10.0%（95% CI：0.7%；19.3%，P 值 = 0.0342），患多种疾病的个体振幅降低 13.1%（95% CI：3.8%；22.5%，P 值 = 0.0059）。此外，mtDNA 丰度振幅的变化还与全因死亡率相关，在随访期间死亡的个体，其振幅降低 22.8%（95% CI：5.6%；39.9，P 值 = 0.0009）。
4. 代谢组学和蛋白质组学分析结果：在代谢组学研究中，许多代谢物标记物与 mtDNA 丰度的位移（即基线水平的变化）显著相关，但经过多重检验校正后，没有标记物与 acrophase 或振幅的变化显著相关。在蛋白质组学分析中，虽然大多数蛋白质与位移相关，但发现了 4 种蛋白质（ARGHEF12、GAPDH、BANK1 和 LAT4H）与振幅显著相关，这些蛋白质大多参与调节适应性和先天性免疫系统。
5. 基因组分析结果：全基因组关联研究发现，有 36 个位点与 mtDNA 丰度的位移达到全基因组显著性水平，但没有发现与 acrophase 或振幅相关的全基因组显著区域。不过，发现了两个与振幅有提示性关联的位点和一个与 acrophase 相关的位点。估算位移的遗传力为 2.1%（95% CI：1.67%；2.53%），但由于缺乏全基因组显著结果，无法计算 acrophase 的遗传力。

研究结论和讨论部分指出，年龄、BMI、吸烟行为以及白细胞计数等会影响 mtDNA 丰度季节性模式的振幅和 acrophase，而位移受多种因素影响最为明显。疾病患者和死亡个体的 mtDNA 丰度振幅有显著变化，这一现象值得进一步深入研究。虽然目前还不清楚夏季或冬季 mtDNA 丰度改变的具体后果，但季节性变化对个体 mtDNA 丰度的影响不可忽视。此次研究还发现，许多生活方式和人口统计学因素影响 mtDNA 丰度的季节性模式，但其背后的生物学机制仍有待挖掘。尽管研究存在一定局限性，如缺乏纵向数据、样本主要来自特定地区和人群等，但该研究为后续研究指明了方向。它强调了在研究疾病与 mtDNA 丰度关联时，考虑季节因素的重要性，为未来更精准的疾病风险预测和干预提供了新的思路和依据。该研究成果发表在《Human Genomics》上，为生命科学和健康医学领域对线粒体与季节关系的探索迈出了重要一步，有望推动相关领域的进一步发展，帮助人们更好地理解和应对与线粒体功能相关的健康问题。