革新肿瘤学：人工智能（AI）作为抗体设计和优化工具的作用

《Biomarker Research》：Revolutionizing oncology: the role of Artificial Intelligence (AI) as an antibody design, and optimization tools

这篇综述聚焦人工智能在抗体设计与优化领域的应用。详细阐述了 AI 如何助力抗体研发，涵盖从基础理论到实际应用，探讨其在多种癌症治疗中的进展、面临挑战及未来前景，为深入了解 AI 在抗体疗法中的价值提供全面视角。

　　

### 人工智能在抗体设计与优化中的应用综述
在肿瘤治疗领域，抗体疗法意义重大，从单克隆抗体（mAbs）到嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞）疗法，不断革新。然而，肿瘤的复杂性，如细胞多样性、基因变异和免疫逃逸等问题，给抗体治疗带来诸多挑战。传统抗体设计面临着诸如序列搜索空间大、脱靶效应、亲和力低等难题，而早期计算方法因数据和计算能力限制，难以满足需求。人工智能（AI）的兴起，为抗体设计和优化带来了新契机。

基于抗体的疗法发展历程

抗体疗法凭借其高特异性，在癌症治疗中发挥着关键作用。其结构由两条轻链和两条重链构成 Y 型，Fab 区域负责抗原结合，Fc 区域调控效应功能 。如今，已有超 100 种 mAb 药物获批，全球范围内更多抗体疗法处于临床试验或专利申请阶段，市场前景广阔。

mAbs 作为早期获批的疗法，为后续多种先进疗法开辟了道路。比如利妥昔单抗（Rituxan）针对非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，通过靶向 B 细胞上的 CD20 发挥作用；曲妥珠单抗（Herceptin）用于 HER2 阳性乳腺癌治疗。抗体 - 药物偶联物（ADCs），被誉为 “生物导弹”，结合了 mAbs 的特异性和细胞毒性药物的威力，像 brentuximab vedotin 对霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤疗效显著。双特异性抗体（bsAbs）能同时靶向两种抗原，如 blinatumomab 治疗急性淋巴细胞白血病，展现出独特优势。CAR-T 细胞疗法在血液癌症治疗中取得重大突破，多种产品已获 FDA 批准，但高昂成本和严重副作用限制了其进一步发展。CAR-NK 细胞疗法利用自然杀伤细胞的先天免疫，在早期试验中表现出潜力，不过也面临着肿瘤微环境等挑战。免疫检查点抑制剂，如针对 CTLA-4 和 PD-1 的药物，显著改善了多种癌症患者的生存状况，但并非对所有患者有效，还存在副作用。

早期机器学习在抗体设计与优化中的应用

抗体的可开发性受多种因素影响，包括溶解性、稳定性、聚集倾向、免疫原性等。早期利用计算方法评估这些因素，对优化抗体候选物至关重要。支持向量机（SVMs）、XGBoost、随机森林等算法以及深度学习（DL）模型，在预测抗体的物理化学和可开发性属性方面应用广泛。

在溶解性预测方面，SOLpro、CamSol、FoldX 等工具利用不同算法，通过分析氨基酸组成、表面性质等因素来评估抗体溶解性，帮助优化抗体设计。对于聚集和粘度问题，Aggrescan3D 2.0、High Viscosity Index（HVI）等工具，通过识别聚集倾向区域、优化电荷分布等策略，降低聚集风险，改善抗体的可开发性和临床应用效果。

表位预测在抗体设计中也极为关键，有助于确定抗原上被抗体识别的区域，从而设计出高特异性抗体。计算工具主要分为序列 - based、结构 - based 和混合模型三类。像 BepiPred、ABCpred 等序列 - based 方法专注于线性表位预测；EpiPred、EpiMap 等结构 - based 方法则用于预测构象表位；DiscoTope、ElliPro 等混合模型结合了序列和结构数据，提高了预测准确性。此外，IEDB-AR 提供的一系列工具，以及多种基于机器学习的方法，都在 B 细胞和 T 细胞表位预测中发挥着重要作用。

抗体结构预测和设计对优化抗体性能意义非凡。Rosetta、AlphaFold2 和 3、DeepAb 等工具，借助 AI 和 ML 技术，提升了对蛋白质折叠和相互作用的理解，助力预测抗体结构和抗原复合物，为抗体设计提供了有力支持。不过，这些工具在预测可变区域，尤其是 CDRH3 区域时仍面临挑战。

人工智能推进抗体疗法发展

AI 的快速发展为抗体发现和设计带来了革命性变化。生成模型如生成对抗网络（GANs）、变分自动编码器（VAEs）和强化学习（RL），通过识别分子模式和多目标优化，能够设计出具有高结合亲和力、多靶点活性和良好药代动力学特性的分子。Transformer - 基于的模型，如 AlphaPanda、AntiBERTa 等，在处理序列数据、预测抗体结构和优化设计方面表现出色。

众多 AI 驱动的平台在药物发现和抗体开发中发挥着重要作用。BenchSci 加速了临床前研究，Atomwise 的 AtomNet 利用 DL 进行分子发现，DeepMind 的 AlphaFold 革新了蛋白质结构预测。此外，还有 Causaly、Pharos iBio 的 Chemiverse 等平台，通过自动化蛋白质 - 配体相互作用分析等功能，推动药物研发进程。基于 AI 设计的多种抗体候选药物已进入临床试验阶段，如 Biolojic Design 的 AU - 007、AbCellera Biologics 的 bamlanivimab 等，展现出 AI 在抗体药物设计中的巨大潜力。

人工智能在抗体设计和优化中的具体应用

在抗体设计和优化中，AI 应用广泛。通过计算工具和实验技术相结合，可优化抗体 - 抗原相互作用，提高结合亲和力，减少聚集，加速治疗药物开发。例如，通过计算对接引导的 CDR-H3 和 CDR-L3 残基随机化，可提升抗体结合亲和力。

AI 在 B 细胞表位预测、互补位识别和抗体 - 抗原相互作用分析中也发挥着重要作用。SEMA、DLAB、AbAgIntPre 等模型，利用深度学习和图卷积等技术，提高了预测准确性，为抗体工程提供了有价值的见解。

在 CDR 预测、生成和建模方面，DeepH3、IgFold、ABlooper 等工具，通过预测 CDR 结构，优化 CDR 序列以增强亲和力，生成多样化 CDR 文库等功能，推动了抗体设计的发展。同时，AI 还可用于优化 CDR 免疫原性，降低潜在免疫反应风险。

抗体设计面临的挑战与未来展望

尽管 AI 在抗体设计中取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。在稳定性方面，抗体的稳定性受多种因素影响，预测难度大，AI 模型难以全面捕捉不同条件下的稳定性变化。免疫原性方面，AI 模型面临数据有限和免疫系统相互作用复杂等问题，准确预测 T 细胞和 B 细胞表位存在困难。溶解性方面，AI 预测受训练数据质量和影响因素复杂性的限制。亲和力方面，优化难度大，AI 模型依赖有限的结构数据，且预测结果需实验验证。

此外，AI - 基于的抗体设计还面临泛化性、过拟合、数据稀缺、计算效率等更广泛的挑战。为应对这些挑战，需要将 AI 与基于物理的建模、多目标优化和实验反馈相结合，提高预测能力和模型的实用性。

未来，AI - 生成抗体的验证需要大量的体外和体内测试，过程复杂且成本高昂。为提高 AI - 驱动的抗体设计水平，可采用基于物理的建模、多目标优化、改进数据集成和增强可解释性 AI（XAI）等策略。随着 AI 技术的不断发展，其在抗体疗法和精准医学中的作用将愈发重要。

总之，AI 在抗体药物设计中具有变革性影响，虽面临挑战，但随着技术的不断进步和与实验研究的深度融合，有望推动下一代抗体疗法的发展，为癌症等疾病的治疗带来新的突破。