靶向衰老肝细胞治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病及多器官功能障碍的研究

《Nature Communications》：Targeting senescent hepatocytes for treatment of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and multi-organ dysfunction

本刊推荐：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球慢性肝病的主要病因，但其发病机制尚不明确。杜克大学团队通过建立衰老肝细胞基因特征（SHGS），发现SHGS+肝细胞是MASLD的关键驱动因素，并鉴定出血清标志物GDF15和新型铜依赖性衰老细胞清除剂DpC。该研究为开发靶向衰老细胞的治疗策略提供了重要依据，论文发表于《Nature Communications》。

　　代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球慢性肝病的主要病因，但其发病机制尚未完全阐明。随着全球老龄化加剧，年龄增长会显著加重MASLD的病情。细胞衰老是衰老的重要标志，器官功能逐渐丧失和纤维化与这些不可再生的衰老细胞积累有关。然而，由于衰老细胞的异质性和缺乏特异性标记物，针对衰老细胞的治疗一直面临挑战。杜克大学Kuo Du、Anna Mae Diehl等研究人员在《Nature Communications》发表的研究，通过建立衰老肝细胞基因特征（SHGS），揭示了SHGS⁺肝细胞在MASLD发病机制中的关键作用，并开发了新型靶向治疗策略。

研究人员运用单细胞RNA测序（snRNA-seq）、基因集富集分析（GSEA）和化学筛选等技术，对来自人类队列和小鼠模型的样本进行了系统分析。通过整合来自杜克大学MASLD队列（n=368）和公共数据库（GSE202379等）的数据，建立了跨物种的衰老肝细胞特征谱。

研究首先发现衰老相关基因在MASLD患者肝脏中普遍富集。通过体外（CDK4/6抑制剂处理的Huh7细胞）和体内（NRAS^G12V过表达小鼠）模型，研究人员定义了包含100个差异表达基因的SHGS特征。该特征能准确区分处于不同衰老阶段的肝细胞，其中SHGS⁺肝细胞占比随纤维化程度增加而显著升高（F0期0.134% vs F4期8.11%）。

单细胞分析揭示了SHGS⁺肝细胞的发育轨迹：它们主要来源于p21⁺肝细胞，但代表更晚期的衰老状态。这些细胞失去正常肝功能，分泌生长分化因子15（GDF15）等因子，通过TGFBR2信号通路与多种肝脏细胞互作。血清GDF15水平与SHGS⁺肝细胞负荷和疾病严重程度呈正相关，可作为无创生物标志物（区分F3-4纤维化的AUC=0.85）。

通过筛选2100种化合物，研究人员发现铜螯合剂Dp44mT及其衍生物DpC能选择性清除SHGS⁺肝细胞。机制研究表明，DpC通过结合铜形成氧化还原活性复合物诱导衰老细胞凋亡。在CDA-HFD饮食诱导的MASLD小鼠模型中，DpC治疗显著降低了衰老标志物（β-Gal和p21）、改善了脂肪变性（肝脏/体重比降低）和纤维化（胶原蛋白1减少），同时抑制了铁死亡（GPX4升高，MDA降低）和凋亡（cleaved caspase 3减少）。

值得注意的是，SHGS特征不仅适用于肝脏，在其他代谢相关器官（脂肪组织、胰腺、心脏和肾脏）中也显示出与功能障碍的显著相关性。DpC治疗能同时抑制与心肌病、糖尿病相关的基因通路，提示其可能具有多器官保护作用。

这项研究首次系统阐明了特定衰老肝细胞亚群（SHGS⁺）在MASLD发病中的核心地位。建立的SHGS特征为疾病诊断和预后评估提供了新工具，发现的GDF15血清标志物具有临床转化价值。更重要的是，鉴定出的铜依赖性衰老细胞清除剂DpC为开发靶向治疗开辟了新途径。这些发现不仅对理解MASLD的发病机制具有重要意义，也为其他衰老相关疾病的治疗提供了新思路。