sEV 介导的 MGAT4AHigh至 MGAT4ALow肿瘤细胞间转化：CTCL 凋亡抵抗的新机制与潜在疗法

为解决皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）治疗难题，研究人员开展了关于 CTCL 中 lncRNA - HOTAIRM1 相关机制及 sEV 治疗潜力的研究。结果发现 HOTAIRM1/miR - 196b - 5p/MGAT4A 轴的变化及 sEV 的作用，为 CTCL 治疗提供新思路。

　　皮肤 T 细胞淋巴瘤（Cutaneous T - cell lymphoma，CTCL）作为一类非霍奇金淋巴瘤，近年来全球发病率持续攀升。它起源于皮肤归巢 T 细胞的恶性克隆性增殖，在治疗过程中，CTCL 常常对凋亡产生抵抗，导致治疗失败或复发。而且其特殊的免疫起源使得免疫治疗面临巨大挑战，治疗后甚至出现病情恶化的情况。这些难题让科学家们不断探索新的治疗策略，在此背景下，北京大学第三医院等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《Oncogene》杂志上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：收集 16 例蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）、4 例 Sézary 综合征（Sézary syndrome，SS）患者样本及 6 例健康对照样本；培养 CTCL 细胞系 HH 和 HuT - 78 等细胞；构建 CTCL 异种移植瘤模型；进行全转录组测序、单细胞 RNA 测序（scRNA - Seq），还有双荧光素酶报告基因实验、RNA 免疫沉淀（RNA immunoprecipitation，RIP）实验等分子生物学实验。

研究结果如下：

1. HOTAIRM1 过表达诱导 CTCL 细胞凋亡：研究发现 CTCL 患者外周血 CD4⁺T 细胞和肿瘤组织中 HOTAIRM1 表达显著低于健康对照。在 CTCL 细胞系 HH 和 HuT - 78 中过表达 HOTAIRM1，通过 CCK - 8 实验、细胞周期分析等发现，细胞增殖受抑制、凋亡增加，体内成瘤能力也降低。
2. miR - 196b - 5p 是 HOTAIRM1 的下游靶点：全转录组测序筛选出差异表达的 miRNA，经验证确定 miR - 196b - 5p 与 HOTAIRM1 存在相互作用。在 CTCL 细胞中过表达 HOTAIRM1 会降低 miR - 196b - 5p 表达，反之亦然。
3. 靶向 miR - 196b - 5p 的治疗潜力：在 HOTAIRM1 过表达细胞中转染 miR - 196b - 5p 模拟物可改善细胞增殖和周期分布，抑制凋亡。在 CTCL 异种移植瘤模型中注射 miR - 196b - 5p 抑制剂，能抑制肿瘤生长，促进肿瘤细胞凋亡。
4. MGAT4A 是 HOTAIRM1/miR - 196b - 5p 轴的下游靶点：通过筛选差异基因等实验确定 MGAT4A 是 miR - 196b - 5p 的潜在靶点。在 CTCL 细胞中过表达 HOTAIRM1 可增加 MGAT4A 表达，加入 miR - 196b - 5p 模拟物则降低其表达。
5. HOTAIRM1 和 MGAT4A 的异质性表达：分析发现 CTCL 患者恶性 T 细胞中 MGAT4A 表达低于良性 T 细胞。通过 scRNA - Seq 对 PBMCs 和肿瘤组织分析，发现不同细胞类型和亚群中 HOTAIRM1 和 MGAT4A 表达存在差异，且在肿瘤进化过程中，MGAT4A 表达有从高到低的转变。
6. MGAT4A 影响 β1,4 - GlcNAc 修饰和 Galectin - 1 结合：在 CTCL 中，MGAT4A 表达降低会减少 β1,4 - GlcNAc 修饰，减弱 Galectin - 1 与细胞膜的结合，使恶性 T 细胞产生凋亡抵抗。良性 CD4⁺T 细胞因 MGAT4A 表达较高，对 Galectin - 1 诱导的凋亡更敏感。
7. sEV 介导细胞间转化：恶性 T 细胞来源的 sEV 可通过传递 miR - 196b - 5p 将 MGAT4A^High的 CD4⁺T 细胞转化为 MGAT4A^Low细胞。而 HOTAIRM1 过表达细胞来源的 sEV（OE - sEVs）可将 MGAT4A^Low细胞转化为 MGAT4A^High细胞，具有潜在治疗作用。
8. OE - sEVs 的治疗作用：体外实验表明 OE - sEVs 对 CTCL 细胞有靶向性。体内实验显示，在 CTCL 异种移植瘤模型中，OE - sEVs 能抑制肿瘤生长，且安全性良好，还可诱导肿瘤细胞凋亡、抑制增殖。

研究结论与讨论部分指出，该研究揭示了 HOTAIRM1/miR - 196b - 5p/MGAT4A 轴在 CTCL 中的关键作用，发现了肿瘤细胞通过 sEV 传递物质影响周围细胞的 “传染” 机制，为理解 CTCL 发病机制提供新视角。同时，证实了工程化 sEV 作为 CTCL 治疗手段的可行性，有望推动 CTCL 的靶向、个性化治疗发展，为攻克这一难治性疾病带来新的希望。