肿瘤细胞通过抵抗中性粒细胞抗癌毒性获得促转移和先天免疫逃逸表型

《Cellular & Molecular Immunology》：Tumor cells that resist neutrophil anticancer cytotoxicity acquire a prometastatic and innate immune escape phenotype

编辑推荐：为解决肿瘤微环境中中性粒细胞(TANs)功能二重性的机制问题，德国埃森大学医院团队通过细菌刺激的肿瘤-中性粒细胞串扰模型，发现存活肿瘤细胞经NE/MMP-9介导发生EMT样转化，获得淋巴结转移能力并逃逸NK细胞杀伤，为头颈癌等细菌定植肿瘤的诊疗提供新靶点。

　　在肿瘤免疫研究领域，中性粒细胞的功能始终充满矛盾——既能杀伤肿瘤又促进转移，这种"双面人格"的机制一直是未解之谜。尤其像头颈部肿瘤这类与细菌密切接触的癌症，微生物如何影响肿瘤-免疫互作更是个黑箱。德国埃森大学医院Szlachetko等团队在《Cellular & Molecular Immunology》发表的研究，通过精巧的体外串扰模型和临床样本分析，揭示了肿瘤细胞自身抵抗性决定中性粒细胞功能输出的全新机制。

研究采用多组学技术：建立细菌-肿瘤细胞-中性粒细胞(PMNs)序贯刺激模型；通过RNA-seq分析EMT转录特征；利用鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型和裸鼠原位移植评估转移；采用空间转录组技术分析54例头颈癌患者样本中细菌定植区与中性粒细胞浸润的关联。

研究结果部分：

1. 细菌触发抗肿瘤-促转移并行效应：通过建立SAFP（细菌刺激肿瘤上清激活中性粒细胞）模型，发现中性粒细胞同时执行杀伤敏感肿瘤细胞（通过LDH释放和AnnexinV检测证实）和诱导抵抗细胞EMT转化（Vimentin上调，Ki67下降）的双重功能。
2. EMT样细胞获得转移特性：转录组显示p-EMT特征基因（SERPINE家族、整合素）富集，CAM模型证实SAFP处理细胞肿瘤重量增加2.3倍，裸鼠模型淋巴结转移率从20%升至70%。
3. NE/MMP-9是关键介质：抑制剂实验表明中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)和MMP-9共同诱导EMT，患者样本中CD66b⁺NE⁺MMP-9⁺中性粒细胞在转移灶富集3.1倍。
4. 物理屏障介导免疫逃逸：共培养实验显示EMT样细胞与NK细胞结合率降低58%，DNase I处理可逆转该效应，证实NETs形成物理屏障。

结论部分突破性地提出"肿瘤细胞响应决定中性粒细胞功能输出"的新范式：细菌定植区域的中性粒细胞通过释放NE/MMP-9，在杀伤部分肿瘤细胞的同时，诱导存活细胞获得p-EMT表型。这种双重作用解释了临床观察到的中性粒细胞密度与转移的正相关性，为开发针对NE/MMP-9的靶向疗法提供了理论依据。该研究不仅解开了中性粒细胞功能二重性的谜题，更为菌群失调相关肿瘤的精准干预开辟了新路径。