FASN 调控结直肠癌脂质代谢与进展的新机制及潜在治疗靶点

《Cell Death Discovery》：FASN promotes lipid metabolism and progression in colorectal cancer via the SP1/PLA2G4B axis

为探究 FASN 介导的脂质重编程与结直肠癌（CRC）免疫反应的关系，研究人员开展了 FASN 在 CRC 脂质代谢、肿瘤进展和免疫反应中作用及机制的研究。结果发现 FASN 通过 SP1/PLA2G4B 轴促进肿瘤进展并抑制 NK 细胞功能。这为 CRC 治疗和预防提供了潜在靶点。

　　在人体的微观世界里，癌症就像一群疯狂生长的 “小怪兽”，不断侵蚀着健康的机体。结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）作为全球第三大常见恶性肿瘤和第二大癌症相关死亡原因，其发病机制复杂得如同一个神秘的迷宫。肿瘤的快速生长使得癌细胞所处的环境变得 “营养匮乏”，就像在沙漠中生存一样艰难，于是癌细胞开始了 “代谢重编程”，改变自身代谢方式来获取能量，维持生长和转移。

脂质代谢作为癌细胞的关键代谢特征之一，在癌症的发生、发展和耐药过程中扮演着重要角色。脂肪酸合酶（Fatty Acid Synthase，FASN）作为脂质代谢的关键酶，能催化脂肪酸的从头合成，为细胞生长和生存提供支持。在许多肿瘤中，FASN 都展现出了致癌作用，但在结直肠癌中，其在脂质代谢重编程的具体机制却鲜为人知。同时，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）中的脂质代谢失调与免疫反应之间的关系也迷雾重重，尤其是 FASN 介导的脂质代谢重编程与结直肠癌免疫反应之间的联系，更是亟待揭开。

为了探索这些未知的谜题，苏州大学附属第一医院的研究人员挺身而出。他们开展了一系列深入的研究，试图搞清楚 FASN 在结直肠癌脂质代谢重编程、肿瘤进展以及免疫反应中到底扮演着怎样的角色，背后又有着怎样的分子机制。

研究人员通过一系列实验，得出了一系列令人瞩目的结论。他们发现，FASN 在结直肠癌组织中高表达，并且与患者的不良预后密切相关。这就好比 FASN 是结直肠癌的 “帮凶”，它的出现预示着病情可能会朝着不好的方向发展。功能实验表明，FASN 能够促进结直肠癌细胞的增殖、迁移、侵袭，还能增加磷脂酰胆碱（Phosphatidylcholine，PC）的合成。体内实验也证实，敲低 FASN 能够显著抑制肿瘤的生长和癌细胞向肺部的转移。

进一步研究发现，FASN 通过 SP1/PLA2G4B 轴调控结直肠癌细胞的恶性表型和 PC 代谢。SP1 是一种转录因子，它可以与 PLA2G4B 基因的启动子区域结合，而 FASN 能够抑制 SP1 的表达，进而抑制 PLA2G4B 的表达。PLA2G4B 作为参与 PC 代谢的关键酶，它的表达变化会影响癌细胞的增殖、转移和 PC 代谢。这就像是一条环环相扣的 “链条”，FASN 通过影响 SP1，进而影响 PLA2G4B，最终影响癌细胞的各种行为。

在免疫反应方面，研究人员发现 FASN 能够以 PC 依赖的方式抑制自然杀伤细胞（Natural Killer cells，NK 细胞）的杀伤能力。NK 细胞作为免疫系统的 “卫士”，能够识别和杀伤癌细胞。然而，FASN 的存在却削弱了 NK 细胞的功能，使得癌细胞能够逃脱免疫系统的攻击。

这些研究结果意义重大。一方面，它们揭示了结直肠癌脂质代谢和免疫生物学的新机制，为我们理解结直肠癌的发生、发展提供了新的视角。另一方面，也为结直肠癌的治疗和预防提供了潜在的靶点。如果我们能够针对 FASN 或者其相关的信号通路进行干预，或许就能找到治疗结直肠癌的新方法，为众多患者带来新的希望。该研究成果发表在《Cell Death Discovery》杂志上。

研究人员为开展此项研究，运用了多个关键技术方法。在样本方面，收集了 14 对来自苏州大学附属第一医院患者的结直肠癌组织及相应癌旁组织。采用靶向脂质组学技术分析组织中的脂质变化；通过 RNA 测序（RNA-Seq）探究基因表达差异；利用免疫组化（IHC）检测蛋白表达情况，并结合临床病理数据进行分析；还运用了细胞转染、体内小鼠实验等技术来验证相关机制 。

下面详细介绍研究结果：

• 鉴定结直肠癌患者的差异脂质：研究人员收集了结直肠癌患者的癌组织和癌旁组织，进行靶向脂质组学分析。主成分分析（PCA）显示，癌组织和癌旁组织的脂质组学特征存在明显差异。共鉴定出 547 种差异表达的脂质，其中 422 种在癌组织中上调，125 种下调。KEGG 通路富集分析表明，这些差异代谢的脂质主要参与甘油磷脂代谢和胆碱代谢途径。进一步分析发现，PC 水平在肿瘤组织中显著升高，且与 TNM 分期呈正相关。通过对影响 PC 代谢的关键酶研究发现，FASN 在结直肠癌患者中的表达高于其他关键酶编码基因，在结直肠癌细胞系中的表达也高于正常肠上皮细胞系，提示 FASN 可能是调节结直肠癌中 PC 代谢的关键基因。
• FASN 促进结直肠癌细胞的增殖、迁移、侵袭和 PC 合成：为深入了解 FASN 在结直肠癌中的生物学作用，研究人员在 RKO 和 HCT-116 细胞中抑制 FASN 表达。结果显示，抑制 FASN 表达后，细胞的增殖、迁移和侵袭能力显著下降，细胞内脂质滴含量和 PC 水平也降低。相反，过表达 FASN 则促进细胞的增殖、迁移、侵袭，增加脂质滴和 PC 的水平。这表明 FASN 在结直肠癌细胞的生长和代谢过程中发挥着重要的促进作用。
• FASN 促进结直肠癌细胞在体内的生长和转移：通过建立小鼠结直肠癌肿瘤模型和肺转移模型，研究人员发现敲低 FASN 能够抑制肿瘤在体内的生长，降低肿瘤组织中 Ki-67 的表达，减少脂质滴水平。同时，FASN 敲低还显著降低了结直肠癌细胞在肺部的转移潜能。这进一步证明了 FASN 在结直肠癌的发展和转移过程中起着关键作用。
• FASN 通过 PLA2G4B 调节恶性表型和 PC 代谢：对敲低 FASN 的 RKO 细胞进行 RNA 测序分析，发现 PLA2G4B 是差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs）中与 PC 代谢相关的关键酶编码基因。FASN 与 PLA2G4B 的 mRNA 表达呈负相关，且 FASN 能够抑制 PLA2G4B 的表达。沉默 PLA2G4B 的表达能够逆转 FASN 敲低对结直肠癌细胞增殖、迁移、侵袭以及 PC 代谢的影响，表明 FASN 通过抑制 PLA2G4B 的表达来调节结直肠癌细胞的恶性表型和 PC 代谢。
• FASN 通过 SP1 抑制 PLA2G4B 表达：通过预测与 PLA2G4B 启动子区域结合的转录因子，研究人员发现 SP1 可能是关键调节因子。实验证实，FASN 与 SP1 在结直肠癌细胞中的表达呈负相关，SP1 能够结合到 PLA2G4B 启动子的 P1 位点。FASN 敲低会增加 SP1 与 PLA2G4B 启动子的结合活性，而 SP1 抑制剂能够逆转这一效应，同时也能逆转 FASN 敲低对 PLA2G4B 表达的影响，说明 FASN 通过抑制 SP1 的表达来抑制 PLA2G4B 的表达。
• FASN 以 PC 依赖的方式抑制 NK 细胞的杀伤能力：研究发现 PC 在癌细胞与免疫细胞的通讯中起重要作用，且 FASN 的表达会影响 PC 水平。通过 MCP-counter 分析发现，高 FASN 表达与 NK 细胞免疫细胞毒性评分呈负相关。实验表明，敲低 FASN 能够增强 NK92-MI 细胞对结直肠癌细胞的杀伤能力，而转染 si-PLA2G4B-3 或添加外源性 PC 能够消除这一影响。体内实验也证实，添加外源性 PC 能够逆转 FASN 敲低对 MC38 异种移植瘤生长和 NK 细胞浸润的影响，说明 FASN 通过 PC 抑制 NK 细胞对结直肠癌细胞的杀伤能力。
• FASN 表达与结直肠癌患者的 PLA2G4B 呈负相关：免疫组化结果显示，FASN 在结直肠癌组织中的蛋白表达显著增加，而 PLA2G4B 的表达显著降低，且两者表达呈负相关。高 FASN 表达与肿瘤分化程度和患者生存率相关，高 FASN 表达的患者总体生存率较低；高 PLA2G4B 表达的患者总体生存率较高。多变量 Cox 回归分析表明，TNM 分期、高 FASN 表达和低 PLA2G4B 表达是影响结直肠癌患者总体生存的重要危险因素。

综上所述，研究结论表明 FASN 在结直肠癌患者的癌组织中表达增加，它通过 SP1/PLA2G4B 轴促进癌细胞的增殖、转移和 PC 代谢，进而以 PC 依赖的方式抑制 NK 细胞的抗肿瘤反应。这些发现为结直肠癌的脂质代谢和免疫生物学提供了新的见解，也为结直肠癌的治疗和预防指明了潜在的靶点，为后续的临床研究和治疗策略的开发奠定了重要基础。