脂肪间充质干细胞在朊病毒感染小鼠模型中的生物学特性与转录组特征研究

《Stem Cell Research & Therapy》：Biological characteristics and transcriptomic profile of adipose-derived mesenchymal stem cells isolated from prion-infected murine model

编辑推荐：本研究针对朊病毒(PrPSc)感染可能影响脂肪间充质干细胞(AdMSCs)治疗安全性的关键问题，通过比较ME7朊病毒株感染小鼠与对照组的AdMSCs特性差异。研究发现感染组AdMSCs呈现细胞增大、活力降低、迁移能力减弱等表型改变，并鉴定出367个差异表达基因，涉及PI3K-Akt信号通路和铁代谢调控基因Hp/hepcidin上调。该研究为朊病毒疾病干细胞治疗的安全评估提供了重要实验依据。

　　

在神经退行性疾病研究领域，朊病毒病始终是科学界面临的重大挑战。这类由错误折叠的朊蛋白(PrP^Sc)引发的致命性疾病，不仅造成脑组织特征性的海绵状空泡变性，更令人担忧的是，朊病毒的感染性已证实可存在于脂肪等外周组织中。尽管间充质干细胞(MSCs)因其神经保护潜能被视为治疗希望，但近期研究发现骨髓来源的MSCs竟能持续携带PrP^Sc，这为干细胞治疗蒙上安全阴影。尤其当考虑到自体干细胞治疗策略时，来自患者的干细胞是否已被朊病毒"污染"？这些"带病上岗"的干细胞是否还保有治疗功能？这些关键问题亟待解答。

韩国全北国立大学的研究团队Mohammed Zayed、Yong-Chan Kim和Byung-Hoon Jeong*在《Stem Cell Research》发表的研究，首次系统揭示了脂肪来源间充质干细胞(AdMSCs)在朊病毒感染环境中的生物学特性改变及其分子机制。研究人员采用ME7朊病毒株感染小鼠模型，通过Western blot验证脑组织中PrP^Sc和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达，随后分离培养感染组与对照组的AdMSCs。运用CCK8检测细胞活力、流式细胞术分析表面标志物、Transwell和划痕实验评估迁移能力，结合RNA测序(RNA-Seq)技术进行全转录组分析，并通过RT-PCR对关键基因表达进行验证。

研究结果部分，"Detection of PrPSc and GFAP"显示感染组小鼠脑组织成功积累PrP^Sc且GFAP表达显著升高，证实神经炎症发生。"Effects of ME7 infection on the morphology and viability of AdMSCs"发现感染组AdMSCs体积增大20%、增殖能力降低，CCK8检测显示24/48/72小时活力均显著下降。"Immunophenotyping"证实两组细胞均符合MSCs标准标志物表达谱(CD90+/CD44+/CD34-)，但"Expression of stem cell markers"揭示感染组CXCR4表达降低68%，这与迁移实验显示的迁移能力减弱相吻合。

"RNA-Seq analysis"部分最为引人注目，367个差异表达基因中，细胞外基质组织相关基因普遍下调，而铁储存调控基因Hp和hepcidin显著上调。KEGG分析显示PI3K-Akt信号通路、细胞粘附、蛋白消化吸收等通路富集，这为解释细胞形态和功能改变提供了分子基础。

这项研究的突破性发现在于，首次绘制了朊病毒感染环境下AdMSCs的转录组图谱，揭示出这类"带病"干细胞虽然保持基本特性，但已出现明显的功能缺陷和炎症状态。特别值得注意的是铁代谢相关基因的异常激活，这与既往报道的朊病毒病中铁稳态失调现象形成呼应。研究为临床干细胞治疗的安全性评估提供了重要警示——来自朊病毒感染个体的自体AdMSCs可能存在潜在风险，而通过转录组特征筛选可能成为质量控制的生物标志物。未来研究可进一步探索这些分子改变是否直接影响治疗效果，以及是否可通过基因编辑等手段逆转这些异常表型。该成果不仅为朊病毒病的干细胞治疗策略优化奠定基础，也为其他神经退行性疾病的细胞治疗安全评估提供了范式参考。