新冠奥秘克戎感染重症预后不良潜在机制：干扰素刺激基因相关宿主反应异常的探索

《Virology Journal》：Identification of aberrant interferon-stimulated gene associated host responses potentially linked to poor prognosis in COVID-19 during the Omicron wave

为探究新冠奥秘克戎（Omicron）感染重症的潜在机制，研究人员开展了干扰素刺激基因（ISGs）在重症 Omicron 感染中作用的研究。结果发现部分 ISGs 表达降低与感染重症或不良预后有关，该研究揭示了潜在机制及治疗靶点。

　　新冠疫情期间，奥秘克戎毒株凭借其高传播性和免疫逃逸能力引发全球关注。尽管它致病性有所降低，但仍有部分感染者会发展为重症肺炎，这背后的机制却一直是个谜。目前针对新冠感染的主要治疗手段是抗病毒和抗炎，不过即便在疫苗接种率较高、人群免疫力逐渐增强的情况下，奥秘克戎感染导致的死亡率仍显著增加。因此，深入研究人体对奥秘克戎感染的免疫反应，对揭示疾病机制、制定未来应对策略至关重要。

为了揭开这些谜团，北京协和医院的研究人员展开了一项针对奥秘克戎感染的研究。研究聚焦于干扰素刺激基因（ISGs）在重症奥秘克戎感染发生和发展过程中的作用，该研究成果发表在《Virology Journal》上。

在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。样本队列来源于 2023 年 1 月 - 3 月北京协和医院收治的患者及健康对照者，包括不同严重程度的奥秘克戎感染者和健康人。研究运用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）技术评估 ISGs 的表达及动态变化；通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测感染患者血浆中的抗 ISG15 自身抗体；利用统计分析软件比较不同组间 ISGs 表达差异，以此探究其与疾病严重程度和预后的相关性。

研究结果主要包括以下几个方面：

• 研究设计和基线特征：研究共纳入 53 名参与者，涵盖轻症、中症、重症、危重症患者及健康对照者。患者平均年龄 71.47 岁，多数有基础疾病，部分存在免疫抑制情况，部分未接种疫苗。
• 临床特征：研究发现，重症和危重症患者外周淋巴细胞显著低于轻症和中症患者，且炎症参数（hsCRP、D - Dimer、铁蛋白）呈上升趋势，预后不良患者淋巴细胞减少且炎症状态更高。
• ISGs 的表达：在对 12 种 ISGs 的研究中，发现 7 种在患者体内表达存在显著差异。其中，IFI6、IFI44L、IFITM1、MX1 在重症和危重症组中表达下调；SIGLEC1 和 IFIT2 表达上调；ISG15 在轻症、中症和重症组中的表达均高于健康对照组。并且，IFI6、IFI44L、IFITM1 和 MX1 的低表达与疾病严重程度增加相关，OAS1 在重症患者中的表达低于轻症和中症患者。此外，在不同预后患者中，ISG15 和 IFIT1 高表达与不良预后相关。对部分患者随访发现，IFI6、IFITM1 和 ISG15 在奥秘克戎感染阶段存在显著动态变化，存活患者 IFI6 水平随症状改善上升，而死亡患者未出现该变化。
• 抗 ISG15 自身抗体检测：研究还发现，死亡组患者血浆中抗 ISG15 自身抗体水平相较于存活组呈上升趋势。

研究结论和讨论部分指出，本研究从横断面和纵向两个维度揭示了奥秘克戎感染期间，ISGs 介导的宿主抗病毒特征。IFI6 等部分 ISGs 表达降低与奥秘克戎感染的严重程度增加或不良预后相关；IFI6 的动态变化可能与疾病预后有关；抗 ISG15 自身抗体增加可能与高 ISG15 表达患者的疾病进展和不良预后相关。IFI6 作为一种 IFN 刺激基因，在免疫调节、稳定线粒体功能和阻断细胞凋亡方面发挥重要作用，其低表达可能使患者难以抑制过度免疫反应，从而病情加重。ISG15 虽具有抗病毒功能，但在本研究中，其高表达却与病情加重和不良预后有关，可能是由于免疫逃逸或自身免疫状态导致其抗炎作用无法充分发挥，且抗 ISG15 自身抗体对其抗病毒作用的潜在中和作用也需进一步研究。SIGLEC1 等其他 ISGs 表达差异也与疾病严重程度相关，反映出宿主抗炎和抗病毒能力较弱可能促使奥秘克戎感染病情加重。

不过，该研究也存在一定局限性，如研究结果可能受年龄、性别、基础疾病等多种因素影响，且研究样本量相对较小。尽管如此，这项研究依然具有重要意义，它填补了抗 ISG15 自身抗体在奥秘克戎感染研究领域的空白，为揭示新冠等病毒感染的潜在机制提供了新的视角，有望为未来诊断、评估疾病活动以及开发新的治疗靶点提供重要依据，对推动生命科学和健康医学领域在相关病毒感染研究方面的发展具有积极作用。