Nature：大脑会“及时停止”，这解开了促进学习和思考的化学流动奥秘

Nature：Glutamate gating of AMPA-subtype iGluRs at physiological temperatures

约翰·霍普金斯大学医学研究人员领导的一项研究发现，可能会推动阻断或打开这种信号通道的新药的开发，以治疗癫痫和一些智力障碍等各种疾病。

　　

为了了解脑细胞交换化学信息的方式，科学家们表示，他们已经成功地使用了一种高度专业化的显微镜，以捕捉到最常见的信号分子之一:谷氨酸氨酸是如何打开一个通道并允许大量带电粒子进入的更精确的细节。这一发现是由约翰霍普金斯大学医学研究人员领导的一项研究得出的，它可能会推动阻断或打开这种信号通道的新药的开发，以治疗癫痫和一些智力障碍等各种疾病。

由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）资助并与uthehealth Houston的科学家合作的一份实验报告于3月26日发表在《自然》（Nature）杂志上。

“神经元是大脑的细胞基础，体验环境和学习的能力取决于神经元之间的[化学]交流，”约翰霍普金斯大学医学院生物物理学和生物物理化学助理教授Edward Twomey博士说。

科学家们早就知道，负责神经元间通讯的一个主要分子是神经递质谷氨酸，这是一种在神经元之间大量存在的分子。它在神经元上的落脚点是一个叫做AMPA受体的通道，它与谷氨酸相互作用，然后像一个孔一样吸收带电粒子。带电粒子的涨落产生电信号，形成神经元之间的通信。

为了弄清楚AMPA受体（在单原子水平上）微小运动的细节，研究人员使用高倍显微镜在通信过程的特定步骤中对这些通道进行成像。在这项研究中，科学家们在约翰霍普金斯大学医学院的一个设施中使用了冷冻电子显微镜（cryo-EM）。

通常情况下，科学家们发现研究冷冻的细胞样本更容易，这种状态提供了稳定的环境。但在正常体温下，Twomey的研究小组发现AMPA受体和谷氨酸活性增加，这为低温成像捕捉这一过程提供了更多机会。

为此，科学家们从实验室培养的人类胚胎细胞中纯化了AMPA受体，这些细胞被广泛用于神经科学研究，以产生这种蛋白质。然后，在将受体暴露于谷氨酸之前，他们将受体加热到体温（37摄氏度或98.6华氏度）。在此之后，受体被快速冷冻，并用冷冻电镜进行分析，以获得与主要信号分子谷氨酸结合的AMPA受体的快照。

在收集了100多万张用低温电子显微镜拍摄的图像后，研究小组发现谷氨酸分子就像一把钥匙，可以打开通道的大门，使其打开得更广。这是由于AMPA受体的贝壳状结构关闭谷氨酸周围，这一动作打开了下面的通道。

Twomey之前的研究表明，用于治疗癫痫的药物，如perampanel，就像AMPA受体周围的门塞一样，限制了通道的打开，减少了癫痫患者脑细胞中已知的活动的丰富程度。

Twomey说，这些发现可以用来开发新的药物，以不同的方式与AMPA受体结合，打开或关闭脑细胞的信号通道。

“随着每一项新发现，我们正在弄清楚使我们的大脑发挥作用的每一个组成部分”。

对这项工作做出贡献的其他科学家是约翰霍普金斯大学的Anish Kumar Mondal和uthehealth Houston的Elisa Carrillo和Vasanthi Jayaraman。