NAT10通过调控丝氨酸合成通路驱动乳腺癌脑转移的机制研究

《SCIENCE ADVANCES》：An in vivo screen identifies NAT10 as a master regulator of brain metastasis

脑转移是癌症患者死亡的主要原因之一，但治疗手段有限。为解决这一难题，研究人员通过体内外筛选发现N-乙酰转移酶10（NAT10）是脑转移的关键调控因子。研究表明，NAT10通过其RNA解旋酶结构域调控3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）和磷酸丝氨酸氨基转移酶1（PSAT1）的表达，促进肿瘤细胞在丝氨酸/甘氨酸受限的脑微环境中增殖。该研究揭示了NAT10-PHGDH/PSAT1轴在脑转移中的重要作用，为开发靶向NAT10的脑转移治疗策略提供了理论依据。研究成果发表于《SCIENCE ADVANCES》。

　　

脑转移是癌症治疗面临的重要挑战，约15-35%的乳腺癌患者和16-27%的肺癌患者会发生脑转移，其中三阴性乳腺癌（TNBC）脑转移患者的中位生存期仅4.9个月。目前针对脑转移的治疗手段有限，亟需寻找新的治疗靶点。表观遗传调控在肿瘤转移过程中发挥重要作用，但脑转移的表观遗传依赖性尚不清楚。

为了解决这一问题，国内某研究机构的研究人员通过体内外筛选发现N-乙酰转移酶10（NAT10）是乳腺癌脑转移的关键调控因子。研究人员首先通过体内筛选获得了具有更高脑转移能力的MDA-MB-231-BrM3细胞系，随后利用可诱导的条形码shRNA文库进行筛选，发现NAT10是脑转移的关键调控因子。研究结果发表在《SCIENCE ADVANCES》上。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：1）通过体内筛选获得高转移性细胞系；2）使用可诱导的条形码shRNA文库进行功能筛选；3）通过RNA测序（RNA-seq）和质谱分析（DIA-MS）鉴定下游靶点；4）构建模拟脑微环境的无血清培养基进行功能验证；5）使用免疫缺陷小鼠模型进行体内功能验证。

研究结果显示：
"An in vivo screen identifies NAT10 as a top dropout hit required for BCBM"：通过体内外筛选发现NAT10是乳腺癌脑转移的关键调控因子，敲除NAT10显著抑制肿瘤细胞在脑部的定植和生长。

"Silencing of NAT10 inhibits breast cancer cell proliferation"：NAT10敲除抑制乳腺癌细胞增殖，使细胞周期阻滞在G₂-M期，减少BrdU掺入，但不诱导细胞凋亡。

"NAT10 promotes proliferation across breast cancer subtypes and metastatic organotropisms"：NAT10促进不同亚型乳腺癌和不同转移倾向细胞系的增殖，表明其作用具有普遍性。

"NAT10 is required for breast tumor growth and metastasis"：动物实验证实NAT10敲除显著抑制原发肿瘤生长和脑转移，延长无转移生存期。

"NAT10 is an essential factor for breast and lung cancer metastases to multiple organs"：NAT10不仅调控乳腺癌脑转移，也参与乳腺癌骨转移和肺癌脑转移。

"The RNA helicase function of NAT10 is critical for breast cancer cell growth and migration"：结构功能分析发现NAT10的RNA解旋酶结构域对细胞生长和迁移至关重要，而乙酰转移酶活性在体外非必需。

"The NAT and RNA helicase functions of NAT10 are essential for breast cancer growth and brain metastasis in vivo"：体内实验表明NAT10的乙酰转移酶和解旋酶功能都对肿瘤生长和脑转移至关重要。

"NAT10 promotes PHGDH and PSAT1 expression in an RNA helicase domain-dependent manner"：RNA-seq和质谱分析发现NAT10通过RNA解旋酶结构域调控PHGDH和PSAT1的表达。

"NAT10, PHGDH, and PSAT1 are highly expressed in brain metastases"：临床样本分析显示NAT10、PHGDH和PSAT1在脑转移灶中高表达，与不良预后相关。

"Depletion of PHGDH or PSAT1 sensitizes cancer cells to serine/glycine deprivation"：在模拟脑微环境的无血清培养基中，PHGDH或PSAT1敲除显著抑制肿瘤细胞生长，而NAT10通过调控这两个酶帮助肿瘤细胞适应脑部营养缺乏环境。

该研究首次系统阐明了NAT10在乳腺癌脑转移中的关键作用，揭示了其通过RNA解旋酶结构域调控PHGDH和PSAT1表达的新机制。研究发现不仅拓展了对脑转移表观遗传调控的认识，也为开发靶向NAT10-PHGDH/PSAT1轴的脑转移治疗策略提供了重要依据。特别是发现NAT10的RNA解旋酶结构域在肿瘤细胞适应脑微环境中发挥关键作用，这一发现为开发选择性靶向药物提供了新思路。研究还提示，针对丝氨酸合成通路的干预可能成为治疗脑转移的有效策略。这些发现对改善脑转移患者预后具有重要临床意义。