《Cell Death and Disease》TRMT10A/tRF-22/MXD1 通路调控胶质母细胞瘤血管生成拟态，开启抗癌新征程

《Cell Death & Disease》：TRMT10A regulates tRNA-ArgCCT m1G9 modification to generate tRNA-derived fragments influencing vasculogenic mimicry formation in glioblastoma

胶质母细胞瘤（GBM）恶性程度高，血管生成拟态（VM）与患者预后差密切相关。为探究 VM 形成机制，中国医科大学研究人员开展关于 TRMT10A 影响 GBM 中 VM 形成机制的研究。结果发现 TRMT10A/tRF-22/MXD1 通路调控 VM 形成，相关成果发表在《Cell Death and Disease》上。该研究揭示了一条全新的调控通路 ——TRMT10A/tRF-22/MXD1 通路，这为 GBM 的治疗提供了极具潜力的新靶点，有望为 GBM 患者带来新的生机。

　　

在生命的微观世界里，有一种极为凶险的 “杀手”—— 胶质母细胞瘤（GBM），它是原发性中枢神经系统肿瘤中最常见且最具侵袭性的一种。尽管医学不断进步，手术、放疗和化疗手段齐上阵，但 GBM 患者的五年相对生存率仅有 6.8%，在恶性脑肿瘤中垫底。这背后，血管生成拟态（VM）“功不可没”。VM 是肿瘤细胞和基底膜形成的一套特殊血供系统，能绕开内皮细胞与宿主微循环相连，它的出现往往预示着患者预后不佳。因此，探寻 GBM 中 VM 形成的机制并找到针对性治疗靶点，成为了医学领域亟待攻克的难题。

在这样的背景下，中国医科大学的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于 TRMT10A 基因，深入探究其在 GBM 中对 VM 形成的影响机制。最终，研究取得了突破性进展，相关成果发表在《Cell Death and Disease》上。该研究揭示了一条全新的调控通路 ——TRMT10A/tRF-22/MXD1 通路，这为 GBM 的治疗提供了极具潜力的新靶点，有望为 GBM 患者带来新的生机。

研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。通过对患者组织样本的分析，获取研究所需的临床数据。利用细胞转染技术，改变细胞内基因的表达水平。借助 tRFs 和 tiRNAs 测序及数据分析，精准检测相关 RNA 的变化。采用 RT-qPCR 和 Western blot 技术，对基因和蛋白表达量进行定量分析。还构建了裸鼠皮下和原位移植瘤模型，在动物体内验证研究成果。

研究结果如下：

• 下调 TRMT10A 促进胶质瘤细胞 VM 形成：分析 CGGA 数据发现，WHO IV 级原发性胶质瘤样本中 TRMT10A 表达显著低于 II 级样本，GBM 患者中低表达 TRMT10A 的预后更差。在胶质瘤细胞中，TRMT10A 表达低于人星形胶质细胞。敲低 TRMT10A 后，胶质瘤细胞活力、迁移、侵袭和管形成能力增强；过表达 TRMT10A 则效果相反，这表明下调 TRMT10A 可促进 VM 形成。

• TRMT10A 调节 tRNA^ArgCCT的 m¹G₉修饰，影响 tRNA^ArgCCT和 tRF-22 表达：敲低 U251 MG 细胞中的 TRMT10A 后进行测序分析，发现 tRF-22 显著上调。进一步研究表明，TRMT10A 下调会减弱 tRNA^ArgCCT的 m¹G₉修饰，降低其表达并增强 tRF-22 表达。

• TRMT10A 通过调节 tRF-22 表达影响 VM 形成：RT-qPCR 分析显示，胶质瘤细胞中 tRF-22 表达高于正常细胞。转染 tRF-22 抑制剂或模拟物实验表明，tRF-22 上调促进 VM 形成。在敲低 TRMT10A 的细胞中转染 tRF-22 抑制剂，可逆转细胞功能的改变，说明 TRMT10A 通过调节 tRF-22 影响 VM 形成。

• tRF-22 结合并负调控 MXD1 表达，调节 VM 形成：转染 tRF-22 模拟物后进行 RNA-seq 分析，发现 MXD1 表达显著下调。双荧光素酶报告实验等证实 tRF-22 结合 MXD1 的 3’UTR 负调控其表达。敲低或过表达 MXD1 的实验表明，MXD1 下调促进 VM 形成，tRF-22 通过负调控 MXD1 调节 VM 形成。

• 转录因子 MXD1 结合 HIF1A 启动子区域，抑制 HIF1A 转录：敲低 MXD1 后，HIF1A mRNA 和蛋白水平显著升高。双荧光素酶报告实验、ChIP 实验和 ChIP-qPCR 实验证明，MXD1 可结合 HIF1A 启动子区域负调控其表达。

• 独立或联合调节 TRMT10A 和 tRF-22 表达有效抑制裸鼠移植瘤 VM 形成和肿瘤生长：构建裸鼠移植瘤模型实验显示，过表达 TRMT10A、抑制 tRF-22 或二者联合处理，均可显著减小肿瘤体积，减少 VM 通道数量。联合处理效果最佳，这表明联合调节 TRMT10A 和 tRF-22 可有效抑制肿瘤生长。

研究结论和讨论部分指出，GBM 中低表达的 TRMT10A 通过降低 tRNA^ArgCCT的 m¹G₉修饰，上调 tRF-22 表达。tRF-22 结合并负调控转录因子 MXD1 表达，减弱 MXD1 对 HIF1A 转录的抑制，从而促进 GBM 中 VM 的形成。该研究揭示的 TRMT10A/tRF-22/MXD1 通路在 GBM 的 VM 形成调控中起着关键作用，为 GBM 的治疗提供了全新的靶点和策略，有望为 GBM 患者带来新的治疗希望，推动 GBM 治疗领域的进一步发展。