揭示胆管癌神经浸润新机制，开拓治疗新方向

Single-cell analysis reveals that GFAP+ dedifferentiated Schwann cells promote tumor progress in PNI-positive distal cholangiocarcinoma via lactate/HMGB1 axis

胆管癌（CCA）中的远端胆管癌（dCCA）预后差，神经浸润（PNI）是其重要特征且机制不明。郑州大学研究人员开展单细胞 RNA 测序研究，发现NEAT1+恶性细胞和GFAP+去分化施万细胞（dSCs）促进 dCCA 进展，为治疗提供潜在靶点。郑州大学第一附属医院等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。

　　

在人体复杂的生理系统中，癌症一直是威胁人类健康的重大难题。胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）作为胆道系统最常见的恶性肿瘤，其中远端胆管癌（distal CCA，dCCA）约占原发性胆管癌患者的 40%，致死率极高。由于早期症状不明显或无特异性，多数 dCCA 患者确诊时已处于晚期，治疗手段有限，预后极差。手术切除辅以辅助治疗虽能改善部分患者生存状况，但术后高复发率仍是临床治疗的一大挑战。

PNI（Perineural invasion）是 dCCA 的典型特征，指癌细胞侵入神经并沿神经束膜扩散，在 81.8% 的 dCCA 病例中都存在这一现象，并且它还是影响可切除 dCCA 患者预后的重要指标 。周围神经参与构成复杂的肿瘤生态系统，其中施万细胞（Schwann cells，SCs）与恶性细胞的物理接触会促进癌细胞的定向运动和侵袭。然而，目前去分化施万细胞（dedifferentiated SCs，dSCs）在 PNI 阳性 dCCA 中的起始作用和促肿瘤效应尚不清楚，因此，深入了解癌症进展的神经调节机制对制定抑制肿瘤进展的策略至关重要。

为了揭开这一谜团，郑州大学第一附属医院等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。

研究人员运用了单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）、生物信息学分析、细胞实验和动物实验等技术方法。研究样本来自两名未接受术前放化疗的 dCCA 患者的肿瘤组织和相应的癌旁组织。

在研究结果部分：

• 单细胞转录组分析揭示细胞群体特征：通过对 24,715 个细胞进行 scRNA-seq，研究人员确定了 8 种主要细胞类型。其中，恶性细胞表现出显著的肿瘤间和肿瘤内异质性。进一步分析发现，恶性细胞可分为三个亚群，NEAT1+恶性细胞（cluster 1）具有缺氧倾向，且与较差的临床结局和 PNI 的发生相关。

• dSCs 在 dCCA PNI 中起重要作用：对 SCs 进行分析，发现了 5 种不同的亚群。其中，GFAP+ dSCs 具有较高的代谢活性，且高浸润的GFAP+ dSCs 与较差的预后相关，在 PNI 阳性的 dCCA 神经微环境中可能发挥有害作用。

• 细胞间相互作用分析：利用 CellChat 模拟配体 - 受体相互作用，研究发现NEAT1+恶性细胞和GFAP+ dSCs 之间存在大量相互作用，关键的相互作用对包括 CDF15-TGFBR2 和 BTC-EGFR 等。

• 缺氧诱导 SCs 去分化的机制：体外实验表明，缺氧条件下癌细胞分泌的乳酸可促进 SCs 去分化，且乳酸处理的 SCs 可通过上调 HMGB1 增强癌细胞的侵袭和迁移能力。体内实验也证实，乳酸刺激的 SCs 可促进肿瘤生长，而抑制 HMGB1 可减弱这种作用。

在研究结论与讨论部分，该研究全面描绘了 PNI 阳性 dCCA 的转录组图谱，揭示了恶性细胞和 SCs 之间的细胞间相互作用，发现NEAT1+恶性细胞和GFAP+ dSCs 在 PNI 阳性 dCCA 进展中起关键作用，为理解 dCCA PNI 的分子机制提供了新视角。此外，研究还表明GFAP+ dSCs 可能是 dCCA 伴 PNI 患者的潜在治疗靶点，为开发针对 PNI 阳性肿瘤的靶向治疗提供了重要依据，对未来胆管癌的治疗研究具有重要的指导意义。