经颅直流电刺激（tDCS）与交流电刺激（tACS）对帕金森病的独特作用机制及治疗新方向

《Cell Reports Medicine》：Common and specific effects in brain oscillations and motor symptoms of tDCS and tACS in Parkinson’s disease

帕金森病（PD）会引发神经退行性变和异常脑振荡，导致运动功能障碍。本文通过随机对照试验（RCT），对比了 tDCS 和 tACS 对 PD 患者脑振荡和运动症状的影响，发现二者作用各有特点，为 PD 的治疗提供了新的理论依据和方向。

　　### 研究背景
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种典型的与振荡相关的神经退行性疾病，会导致异常运动。其异常神经振荡主要存在于基底神经节 - 丘脑皮质网络，尤其是 β 和 θ 频段。PD 的异常运动包括运动迟缓、肌肉僵直和震颤，但其病理基础尚未完全明确。

研究发现，β 振荡与僵直和运动迟缓的严重程度直接相关，异常 θ 振荡与震颤密切相关。然而，传统疗法如深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）缺乏非侵入性。

经颅电刺激（transcranial electrical stimulation，tES）是一种安全、非侵入性且成本效益高的神经调节技术，包括经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）。tDCS 可促进神经可塑性，调节靶向脑区的神经激活模式，改变宽带皮质振荡；tACS 能以特定频率的交流电非侵入性地穿过头皮，诱导膜电位的周期性变化，增加脑电图频谱功率。此前研究对 tDCS 和 tACS 在 PD 治疗中的振荡调节机制了解有限，且缺乏对二者的比较研究。本研究旨在对比单疗程 tDCS 和 tACS 对 PD 患者症状改善的皮质振荡机制的共性和特异性影响。

研究方法

1. 数据来源：利用两个外部开源的 PD 患者静息态脑电图（electroencephalogram，EEG）数据集，一个来自新墨西哥大学（University of New Mexico，UNM），另一个来自爱荷华大学（University of Iowa，UI），以观察 PD 患者的异常基线脑振荡。
2. 随机对照试验（RCT）：招募 80 例特发性 PD 患者，排除 20 例后，最终 60 例参与者随机分为 tDCS 组（n = 20）、tACS 组（n = 20）和假刺激组（sham，n = 20）。该研究经安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准，并在 ClinicalTrials.gov 注册。
3. 实验流程：实验前评估参与者的基线运动障碍协会统一帕金森病评定量表（Movement Disorder Society - Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，MDS - UPDRS - III）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）得分，记录 5 分钟静息态 EEG。实验中，参与者在接受 20 分钟左侧初级运动皮层刺激的同时进行简单反应任务（simple reaction task，sRT）。实验结束后再次评估 MDS - UPDRS - III 和 MoCA 得分，并记录 5 分钟睁眼静息态 EEG 和完成 sRT 时的 EEG。
4. 刺激参数：tDCS 和假刺激组的刺激电极置于左侧 M1（C3），返回电极置于右侧 M1（C4）；tACS 组的刺激电极置于 C3，返回电极置于右肩。tDCS 组电流强度为 2mA，tACS 组峰 - 峰振幅为 2mA，频率为 20Hz，假刺激组仅在开始和结束的 20 秒有电流传输。
5. EEG 记录与分析：使用 Starstim 8 通道系统以 500Hz 的采样率记录 EEG 数据，电极包括 AF3、AF4、Fz、C3、Cz、C4、PO3 和 PO4。EEG 数据经预处理和分析，包括参考 10 - 20 系统、带通滤波、去除伪迹、分段平均，最后通过快速傅里叶变换计算绝对功率。
6. 统计分析：在开源数据集中，采用两样本 t 检验比较 PD 患者和健康对照（healthy controls，HCs）的 θ、α 和 β 功率。在 RCT 中，使用方差分析（ANOVA）比较年龄、疾病持续时间等，卡方检验比较性别和盲法效果，线性混合效应（linear mixed - effects，LME）模型分析干预前后 EEG、MDS - UPDRS - III 总分、震颤和僵直 - 运动迟缓得分的组 × 时间交互作用，单变量一般线性模型（general linear model，GLM）比较各实验组与正常受试者的差异，回归模型分析频段功率变化与症状变化的关系，中介分析检验改变的频段功率是否介导症状改善，使用 Akaike 信息准则（Akaike Information Criterion，AIC）和贝叶斯信息准则（Bayesian Information Criterion，BIC）选择最佳拟合线性模型。

研究结果

1. 参与者基本特征：PD 患者和 HCs 在基线静息态 EEG 数据集中无显著年龄或性别差异，各实验组在人口统计学和临床特征方面也无显著差异，且卡方检验表明刺激的盲法有效。
2. PD 病理生理振荡：在 UNM 和 UI 的数据集中，PD 患者均表现出额叶 - 中央 - 枕叶区域的 β 功率降低，以及额叶 - 枕叶和后部区域的 θ 和 α 功率增加。这表明 PD 患者存在异常神经活动，其特征为 θ 功率增加和 β 功率降低。
3. tDCS 和 tACS 诱导的脑振荡变化：线性混合效应模型显示，tDCS 和 tACS 对 θ 和 β 振荡均有显著的组 × 时间交互作用。事后 Tukey 检验表明，tDCS 组的 θ 频率带功率显著降低，tDCS 和 tACS 组的 β 频率带功率均显著增加，假刺激组在两个频率带均无显著变化。与 HCs 相比，tDCS 和 tACS 干预使 PD 患者的病理 θ 和 β 振荡向正常水平调节。
4. 运动功能改善：线性混合效应模型显示，tDCS 和 tACS 组的 UPDRS 总分、震颤得分和僵直 - 运动迟缓得分均有显著的组 × 时间交互作用。事后分析表明，tDCS 和 tACS 组的僵直 - 运动迟缓功能均显著增强，tDCS 组的震颤症状显著改善，而 tACS 组对震颤症状无明显改善。
5. 振荡与症状的相关性：线性回归模型表明，tDCS 组中，额叶 - 枕叶区域平均 θ 功率的降低与震颤严重程度的降低显著相关；tDCS 组和 tACS 组中，全脑 β 功率和中央 - 枕叶 β 功率的增加分别与僵直 - 运动迟缓的改善显著负相关。这表明 θ 和 β 振荡分别与震颤和僵直 - 运动迟缓特异性相关。
6. θ/β 共激活对震颤改善的作用：构建 θ/β 比值来衡量 θ - β 联合活动，线性回归模型显示该比值的降低与震颤改善显著相关。AIC 和 BIC 值表明，θ/β 模型比仅使用 θ 的模型更能预测震颤改善，且 θ/β 比值降低通过完全中介作用，介导了 tDCS 对震颤改善的效果，占总效应的 58.82%。

讨论

1. tES 诱导的病理生理振荡改变：研究发现 PD 患者静息状态下 θ 功率异常升高，β 功率降低，这与先前研究一致。tDCS 和 tACS 均能使 β 功率显著增加，tDCS 还能特异性降低 θ 功率，使振荡向更 “正常” 水平调节。tDCS 可能通过引起基底神经节 - 丘脑皮质通路关键皮质节点的亚阈值兴奋性变化，影响多个频段的皮质活动；tACS 则通过与相似的内在频率同步，干扰 PD 异常振荡活动。
2. tES 诱导的振荡改变与症状改善的关系：M1 是 tES 的合理靶点，tDCS 和 tACS 均能显著改善僵直 - 运动迟缓功能，tDCS 还能特异性改善震颤和认知功能。β 功率增加与僵直 - 运动迟缓改善相关，tDCS 诱导的额叶 - 枕叶区域 θ 振荡与震颤改善有关，可能是因为 θ 频率与震颤频率接近，tDCS 通过降低 θ 振荡影响震颤。症状改善可能涉及功能网络、神经递质系统的变化以及其他中枢神经系统介质的参与。
3. θ/β 共调制对震颤改善的预测和介导作用：构建的 θ/β 比值在 tDCS 调制的患者中显著降低，θ/β 模型在预测震颤改善方面优于仅使用 θ 的模型，这表明 θ 和 β 振荡在调节运动症状中具有协同作用，同时考虑二者对理解 PD 震颤的病理生理学和治疗具有重要意义。

研究结论

本 RCT 研究表明，tDCS 广泛调节皮质振荡，缓解僵直 - 运动迟缓和震颤症状；tACS 精准靶向振荡，主要改善僵直 - 运动迟缓症状。θ/β 共调制是减少震颤的有前景的策略，为 PD 的非侵入性脑刺激疗法提供了支持。

研究局限性

本研究存在一定局限性。首先，仅记录了反映皮质振荡的 EEG 数据，未来应采用功能磁共振成像等神经影像学方法检测皮质下改变。其次，仅进行了单疗程刺激，可能无法产生持久效果，后续研究应考虑多疗程刺激，评估短期和长期影响。此外，研究样本量有限，需要更大规模的实验来验证研究结果在更广泛 PD 患者群体中的普遍性。