综述：髓源性抑制细胞（MDSCs）在肝细胞癌（HCC）中的免疫抑制作用：机制与治疗机会

《Cell Communication and Signaling》：The immunosuppressive role of MDSCs in HCC: mechanisms and therapeutic opportunities

这篇综述聚焦于 MDSCs 在 HCC 中的免疫抑制作用，详细阐述其起源、表型、招募激活机制、免疫抑制途径，探讨靶向 MDSCs 的治疗策略，为 HCC 治疗研究提供重要参考，助力突破免疫治疗困境。文章发表在《Cell Communication and Signaling 》。

　　

肝细胞癌（HCC）现状与 MDSCs 研究意义

肝细胞癌（HCC）是全球常见且致命的恶性肿瘤，占原发性肝癌的 75 - 85%。近年来，HCC 治疗虽有进展，如化疗、经动脉化疗栓塞（TACE）、手术、肝移植和免疫治疗等，但耐药、转移和复发问题仍严重阻碍患者预后改善，这与肿瘤微环境（TME）中的免疫逃逸机制密切相关。

TME 中多种免疫抑制细胞影响肿瘤进展，髓源性抑制细胞（MDSCs）是其中关键一员。MDSCs 可抑制效应 T 细胞和自然杀伤细胞（NK 细胞），还能促进调节性 T 细胞（Tregs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分化，增强免疫抑制。临床研究发现，HCC 患者体内 MDSCs 频率显著高于慢性乙肝患者和健康人，且其浸润程度与患者生存时间负相关，在不同治疗手段下表现各异，因此研究 MDSCs 对 HCC 治疗意义重大。

MDSCs 的起源与表型

MDSCs 起源于共同髓系祖细胞（CMPs），造血祖细胞（HPCs）分化为 CMPs，后者再分化为未成熟髓细胞（IMCs）。正常情况下，IMCs 会成熟为中性粒细胞、巨噬细胞或树突状细胞，但在病理状态下，受炎症介质或肿瘤衍生细胞因子影响，IMCs 分化受阻，转化为 MDSCs。

MDSCs 缺乏独特识别标记，传统上通过 CD33⁺、CD11b⁺和 HLA - DR^-标记识别，并根据 CD14⁺和 CD15 表达分为单核细胞样 MDSCs（M - MDSCs）和多形核 MDSCs（PMN - MDSCs）。小鼠中 M - MDSCs 为 CD11b⁺Ly6C^highLy6G^-，PMN - MDSCs 为 CD11b⁺Ly6C^lowLy6G⁺；人类 MDSCs 分为 M - MDSCs（CD14⁺CD15^-）、PMN - MDSCs（CD15⁺CD14^-）和早期 MDSCs（eMDSCs，CD11b⁺Lin^-HLA - DR^-CD33⁺CD14^-CD15^-）。近年来，新标记不断涌现，如 PMN - MDSCs 的凝集素样氧化低密度脂蛋白受体 - 1（LOX - 1）、CD300ld、CD84，M - MDSCs 的 PPP1R15A，但 eMDSCs 标记研究仍不足，且其标记与嗜碱性粒细胞有重叠，精准量化存在困难。

MDSCs 的招募、积累与激活

肿瘤为 MDSCs 创造了适宜环境，缺氧、营养缺乏、酸中毒、内质网（ER）应激和慢性炎症等因素，以及生长因子、细胞因子、损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs）等，共同促进 MDSCs 的生成、招募和激活。

缺氧是 TME 的关键特征，缺氧诱导因子（HIF）在 MDSCs 募集中起关键作用。HIF - 1α 可通过 STAT3 依赖途径调节 MDSC 功能，促进其分化增殖，还能诱导趋化因子 CCL26 表达，与 MDSCs 上的 CX3CR1 受体结合促进招募，同时刺激 ENTPD2 表达，抑制 MDSC 成熟。不同亚型 MDSCs 的招募受多种趋化因子调节，如 M - MDSCs 和单核细胞受 CCL2、CCL5 招募，PMN - MDSCs 受 CXCL1、CXCL5 等招募，CXCR 家族在其中发挥重要作用。

MDSCs 招募到 TME 后，需进一步激活才能发挥免疫抑制功能。STAT1、STAT3、STAT6 和 NF - κB 等信号转导和转录激活因子介导相关信号，HMGB1、Galectin - 8 等也参与激活过程。ER 应激在 MDSCs 免疫抑制中也有作用，但对 M - MDSCs 和 PMN - MDSCs 功能的影响存在差异。此外，肠道微生物群和基质细胞也参与 MDSC 调节，肠道微生物群可通过多种机制影响 HCC 进展，基质细胞如肿瘤相关成纤维细胞（TAFs）、肝星状细胞（HSCs）等可与 MDSCs 相互作用，促进其招募和激活。

MDSCs 的免疫抑制与免疫逃逸

MDSCs 通过直接和间接机制发挥免疫抑制和促进肿瘤免疫逃逸作用。在与免疫细胞的相互作用中，M - MDSCs 主要通过表达 TGF - β、Argl 和 iNOS 等抑制 T 细胞功能，PMN - MDSCs 则通过产生大量活性氧（ROS）和直接细胞接触抑制 T 细胞，还能诱导 T 细胞凋亡。MDSCs 可上调 PD - L1 表达，与 T 细胞上的 PD - 1 结合逃避免疫监视，还能分泌 IL - 10、TGF - β 等诱导 Tregs 产生，间接抑制肿瘤特异性 T 细胞活性。对 NK 细胞，MDSCs 可通过多种方式抑制其活性，如下调激活受体表达、减少细胞因子产生、消耗 L - 精氨酸等。此外，MDSCs 还能抑制 B 细胞功能、阻碍树突状细胞（DC）成熟和抗原交叉呈递。

MDSCs 的代谢变化与其免疫抑制功能密切相关。脂质代谢中，脂肪酸转运蛋白 2（FATP2）、鲨烯环氧酶（SQLE）等参与调节；糖代谢方面，糖酵解是 MDSCs 的主要葡萄糖代谢途径，在缺氧环境下受 HIF - 1α 调控。铁死亡也影响 MDSCs 功能，其激动剂可增强 PMN - MDSCs 免疫抑制功能。此外，MDSCs 可分化为 M2 型 TAMs，促进肿瘤血管生成和转移。

靶向 MDSCs 的治疗策略

众多研究表明，抑制 MDSCs 向肿瘤部位的招募有望克服化疗耐药和提高免疫治疗效果。目前研究主要集中在 MDSCs 的生成、招募激活、代谢以及与基质细胞相互作用和血管生成等方面。

针对 MDSC 生成、招募和激活，阻断趋化因子受体与配体相互作用可抑制其招募，如抗 PD - L1 抗体与靶向 CCL19、CCL20、CCL5 的抗体联合使用效果显著；抑制 CCRK 或 IL - 6 可增强 PD - L1 阻断效果；Icalitin 可下调脾外髓外造血（EMH），减少 MDSC 生成激活，与免疫检查点抑制剂联合有协同增效作用；TLR2 激动剂可促进 MDSC 极化。

在 MDSC 代谢靶向治疗中，MerTK 抑制剂 sitravatinib 可通过促进肿瘤铁死亡和减少 MDSC 浸润，使耐药 HCC 对 PD - L1 治疗敏感；二氯乙酸（DCA）可通过调节乳酸代谢影响 MDSC 数量，提高抗 HCC 疗效；IL - 37 可调节 MDSC 糖代谢和氧化磷酸化，削弱其免疫抑制能力。

针对 MDSC 与基质细胞相互作用和血管生成，抑制 HSCs 分泌的 PGE2、阻断 p38 MAPK 信号通路可减少 MDSC 积累和抑制 HCC 生长；靶向血管内皮生长因子 A（VEGF - A）可减少 MDSC 积累，增强 HCC 对 PD - L1 治疗的敏感性；全反式维甲酸可通过靶向 MDSCs 抑制肿瘤血管生成，抑制 HCC 进展。

传统中药（TCM）在靶向 MDSCs 治疗 HCC 方面也展现出潜力。异槲皮苷可抑制 YY1 介导的 MDSC 招募激活，姜黄素可减少 MDSC 数量，甘遂半夏汤可调节 MDSC 积累分化，淫羊藿苷与 TACE 联合治疗 HCC 的临床研究正在进行中。

目前虽无专门针对 MDSCs 的 HCC 靶向疗法获批，但一些药物如单克隆抗 CD33 抗体、ruxolitinib、CSF1R 抑制剂等在相关研究中显示出一定效果，不过仍需进一步优化和验证临床疗效。

挑战与机遇

MDSCs 研究面临诸多挑战。在分类和生物标志物方面，MDSCs 亚型分类虽已确定，但生物标志物与单核细胞、中性粒细胞存在重叠，缺乏特异性，eMDSCs 标记与嗜酸性粒细胞可能重叠且与预后关系不明确，其独特表型为研究带来机遇。

免疫抑制机制方面，虽已知 MDSCs 通过多种途径发挥免疫抑制作用，但像 S100A9 等分子的作用机制仍需深入研究，抑制 S100A9 信号通路的结果与预期不符，提示对其作用需更细致的理解。

治疗方面，现有疗法效果有限，如 5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）与抗 PD - L1 抗体联合会诱导 MDSC 在肿瘤中积累，早期 HCC 微波消融不彻底会增强 MDSC 糖酵解能力，多数治疗方法尚处于早期阶段，靶向 MDSCs 与其他免疫治疗策略联合可能更具潜力。

结论

近年来，多种疗法虽改善了 HCC 患者状况，但 TME 中的免疫抑制限制了治疗效果。MDSCs 在 HCC 免疫逃逸中起关键作用，但其具体生物标志物和作用机制尚未完全明确，靶向治疗仍处于早期阶段。未来应借助单细胞测序、高通量筛选等新兴技术，深入研究 MDSCs，为 HCC 治疗提供新方向。