OBSCN 表达缺失：膀胱癌预后与免疫治疗疗效的双重影响

《Cell & Bioscience》：Loss of OBSCN expression promotes bladder cancer progression but enhances the efficacy of PD-L1 inhibitors

在膀胱癌（BLCA）免疫治疗中，免疫检查点抑制剂（ICIs）客观缓解率低，预测指标存在局限。研究人员开展 OBSCN 在 BLCA 中作用的研究，发现低 OBSCN 表达的 BLCA 患者预后差但对 PD-L1 ICIs 疗效好，为个性化治疗提供参考。

　　膀胱癌是男性常见恶性肿瘤之一，近年来免疫治疗为转移性膀胱癌带来新希望，其中 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂（ICIs）已被批准用于相关治疗。然而，目前 PD-L1 表达、肿瘤突变负担（TMB）和微卫星不稳定（MSI）等预测 ICIs 疗效的指标存在预测准确性不足和测量技术要求高等问题，限制了其临床应用 。因此，深入探究膀胱癌免疫逃逸机制，寻找更精准的生物标志物来预测膀胱癌患者生存和 ICIs 疗效迫在眉睫。

上海中医药大学附属曙光医院等机构的研究人员开展了关于 OBSCN 在膀胱癌中作用的研究。该研究成果发表于《Cell & Bioscience》。

研究人员运用了多种技术方法。数据来源方面，从多个公共数据库（如 The Cancer Genome Atlas（TCGA）、Gene Expression Omnibus（GEO）等）下载 RNA 测序和临床数据，并纳入曙光医院的患者队列。分析技术上，使用 cBioPortal 数据库评估 OBSCN 基因变异，通过单细胞 RNA 测序分析其在不同细胞类型中的表达，利用免疫组化（IHC）检测蛋白表达，采用基因集变异分析（GSVA）和基因集富集分析（GSEA）探索相关信号通路，还进行了细胞实验（如细胞转染、增殖、迁移和侵袭实验等）和统计分析。

研究结果如下：

1. OBSCN 在泛癌及膀胱癌中的表达与基因改变：通过对泛癌的综合分析发现，OBSCN 在多数肿瘤中表达降低，在膀胱癌中基因变异频率较高，主要为突变、扩增和深度缺失，且拷贝数丢失时 OBSCN 表达显著降低 。单细胞测序分析表明，膀胱癌中 OBSCN 表达水平和比例相较于正常尿路上皮明显下降。
2. OBSCN 表达与膀胱癌临床特征及预后的关系：免疫组化染色及分析显示，OBSCN 表达缺失与肿瘤大小、pT 分期、pN 分期和淋巴血管侵犯显著相关。生存分析发现，低 OBSCN 表达的膀胱癌患者总生存期（OS）和无复发生存期较差，且 OBSCN 表达是膀胱癌预后的独立预测因子 。
3. OBSCN 表达缺失对膀胱癌进展的影响：体外实验表明，OBSCN 表达缺失可增强膀胱癌细胞的侵袭和迁移能力，但对增殖能力无影响。通路富集分析显示，低 OBSCN 表达组中上皮 - 间质转化（EMT）、Kras 信号通路等显著富集，且相关蛋白表达变化证实了 OBSCN 表达缺失增强了膀胱癌细胞的 EMT 能力。
4. OBSCN 表达与肿瘤免疫微环境（TIME）的相关性：泛癌分析发现，OBSCN 表达与新抗原（NEO）、TMB 在多种肿瘤（包括膀胱癌）中呈显著负相关，与膀胱癌 TIME 中的多个重要参数（如 TMEscoreB、免疫检查点、CD8⁺T 效应细胞等）显著负相关 。
5. OBSCN 表达对 ICIs 疗效的预测价值：分析两个免疫治疗队列发现，低 OBSCN 表达的膀胱癌患者对 PD-1/PD-L1 ICIs 反应更好，总生存期更长，且这类患者具有基因组不稳定、TCGA II 型特征和更高的 CD8⁺T 效应细胞分数。
6. OBSCN 表达缺失增强 ICIs 疗效的潜在机制：初步分析表明，OBSCN 表达缺失可能诱导膀胱癌招募更多 CD8⁺T 细胞，但由于 PD-L1/PD-1 轴的作用导致 CD8⁺T 细胞功能耗竭，使用 ICIs 可重新激活它们。研究还发现 OBSCN 表达与多种招募 CD8⁺T 细胞的趋化因子显著负相关，且低 OBSCN 表达的膀胱癌组织中 CD8⁺T 细胞浸润和 PD-L1 表达显著增加。

研究结论和讨论部分指出，该研究证实了低 OBSCN 表达的膀胱癌患者预后较差，但对 PD-L1 ICIs 的反应更好，为膀胱癌患者的个体化精准治疗提供了重要参考。不过，研究存在一定局限性，如验证队列患者数量有限，需要进一步扩大队列验证；缺乏体内实验证实 OBSCN 表达缺失对膀胱癌上皮间质转化和转移的影响；OBSCN 表达缺失上调 PD-L1 表达和分泌趋化因子的潜在机制尚待明确。尽管如此，该研究依然为膀胱癌的免疫治疗开辟了新的研究方向，有望推动膀胱癌个性化治疗的发展，提高患者的治疗效果和生存率。