综述：基于游离DNA的“衰老时钟”

《Biochemistry (Moscow)》：“Aging Clocks” Based on Cell-Free DNA

推荐语：这篇综述系统阐述了基于细胞游离DNA（cfDNA）的新型衰老生物标志物研究进展，通过表观遗传修饰（如DNA甲基化）和片段组学特征构建多维度衰老时钟（Aging Clock），为量化生物学年龄（Biological Age）和评估衰老相关疾病（如阿尔茨海默病）提供突破性工具。

　　

衰老时钟的科学基础

衰老伴随生理与分子层面的系统性变化，cfDNA作为“分子足迹”可捕获组织特异性损伤信号。研究发现cfDNA的甲基化模式（如CpG岛甲基化缺失）与衰老呈强相关性，其片段大小分布（如短片段富集）反映细胞凋亡（Apoptosis）和坏死（Necroptosis）的动态平衡。

多组学整合与时钟构建

第二代衰老时钟整合cfDNA甲基化（cf-meth）、端粒长度（TL）和线粒体DNA拷贝数（mtDNA-CN），通过机器学习（如XGBoost）建立预测模型。例如，Horvath时钟（2013）基于353个CpG位点，而GrimAge（2019）进一步纳入血浆蛋白标记物（如GDF-15），误差率低至±3.2年。

临床应用与挑战

cfDNA衰老时钟在早筛（如癌症¹型糖尿病）和干预评估（如Senolytics药物）中展现潜力，但存在样本异质性（如造血系统贡献度>60%）和技术噪音（如PCR偏倚）。最新研究通过单分子测序（PacBio HiFi）提升端粒-着丝粒（T2T）区域解析精度。

未来方向

空间表观组学（Stereo-CUT&Tag）和微流体芯片（Organ-on-a-Chip）将推动器官特异性衰老研究，而CRISPR-dCas9靶向编辑（如DNMT3A^R882H）可能重塑时钟算法。