巨噬细胞利用肝细胞谷氨酸促进肝脏再生：为肝脏疾病治疗带来新希望

《Nature》：Macrophages harness hepatocyte glutamate to boost liver regeneration

为探究影响肝脏再生效率的分子机制、相关因素及特定肝细胞群体，研究人员开展了关于非常规 RPB5 预折叠蛋白相互作用因子 1（URI1）和谷氨酰胺合成酶（GS）调控肝脏再生机制的研究。结果发现谷氨酸可促进肝脏再生，这有望助力肝移植患者及肝切除术后恢复。

　　

肝脏切除后的肝脏再生过程与机体的特定需求精准协调。然而，影响其效率的分子机制、相关因素以及特定的肝细胞群体仍不明确。研究发现一种独特的再生机制，涉及非常规 RPB5 预折叠蛋白相互作用因子 1（URI1）。

URI1 仅在肝中央周围肝细胞中与谷氨酰胺合成酶（GS）共定位、结合并激活它。在小鼠肝中央周围肝细胞中，基因敲除 GS 或 URI1 会使循环中的谷氨酸水平升高，加快三分之二肝脏切除术后的肝脏再生。相反，小鼠肝细胞中 URI1 过表达则会阻碍肝脏恢复，不过通过补充谷氨酸或基因敲除 GS 来提高谷氨酸水平，可逆转这一情况。

谷氨酸可对骨髓来源的巨噬细胞进行代谢重编程，稳定缺氧诱导因子 1α（HIF1α），后者通过转录激活 WNT3，促进依赖 Yes 相关蛋白 1（YAP1）的肝细胞增殖，从而促进肝脏再生。URI1 对 GS 的调控是一种维持最佳谷氨酸水平的机制，可能是为了根据机体的内稳态和营养供应，在时空上精细调节肝脏生长。因此，在急性和慢性肝损伤模型中，包括谷氨酸水平较低的肝硬化小鼠、肝切除术后早期死亡率较高的小鼠以及接受 90% 肝脏切除术的小鼠，补充谷氨酸可增强肝细胞的增殖和存活能力。

此外，在人类肝细胞中，URI1 和 GS 的表达共定位，并且在不同肝病阶段，免疫细胞中的 URI1、GS 表达与 WNT3 相关。补充谷氨酸可能有助于肝脏再生，使等待肝移植或肝切除术后恢复的患者受益。