Cancer Cell：针对小儿高级胶质瘤，科学家提出了阿伐替尼有效靶向治疗

Cancer Cell：Effective targeting of PDGFRA-altered high-grade glioma with avapritinib

小儿高级别胶质瘤预后较差。新的治疗目标能改变这一点吗？

　　

小儿高级别胶质瘤，尤其是H3K27M弥漫性中线胶质瘤（DMG），是侵袭性恶性脑肿瘤，预后较差。先前的研究表明，血小板衍生生长因子受体α (PDGFRA)似乎在成人和儿童高级别胶质瘤的发病机制中起着多方面的作用。PDGFRA的基因改变不仅在儿童高级别胶质瘤患者中很常见，而且PDGFRA表达的升高已被证明是驱动DMG肿瘤生长的关键。

现在，由波士顿儿童医院脑肿瘤中心和Dana-Farber癌症研究所联合主任Mariella Filbin医学博士领导的一项多中心研究表明，PDGFRA可能是儿童高级胶质瘤的潜在治疗靶点。Filbin和她的团队——包括密歇根大学医学院和维也纳医科大学的合作者——也提供了第一个真实的临床数据来支持使用PDGFRA抑制剂治疗某些患有高级胶质瘤的儿科患者。

确定一个潜在的治疗目标

为了确定PDGFRA在儿童高级别胶质瘤中的改变频率，Filbin和她的同事分析了217个儿童高级别胶质瘤样本的基因组数据。他们在近15%的患者中发现了PDGFRA的改变。利用转录组学数据，他们还发现PDGFRA突变或扩增的肿瘤中PDGFRA表达显著升高。

接下来，研究小组测试了四种PDGFRA抑制剂（达沙替尼、crenolanib、阿西替尼和阿伐替尼）对一组PDGFRA改变的胶质瘤细胞系的活性。在这些药物中，阿伐替尼表现出最高的效力。额外的临床前测试发现，阿伐替尼也具有最少的脱靶激酶活性，这表明该药物不太可能引起意想不到的副作用。

有希望的早期临床数据

最后，在小鼠模型中进行了额外的测试后，研究人员通过一项富有同情心的使用计划，用avapritinib治疗了8名患有高度胶质瘤的儿童和年轻成人患者。大多数患者有dmg， 8人中有7人有PDGFRA改变。所有患者之前都接受过手术活检或切除和放疗，其中4人还接受过化疗或其他治疗方法。

在接受平均4个月的每日一次的阿伐替尼治疗后，3名患者表现出放射学反应。这种药物的耐受性也很好。这三名患者的生存时间也大约是阿伐替尼无效患者的两倍，尽管他们的疾病最终转移了。

这些早期数据表明，avapritinib通常是安全的，并且可能在一小部分患有PDGFRA扩增的儿童高级胶质瘤患者中引发初始临床反应。

“我们的研究现在为阿伐替尼在新诊断的儿科患者中的临床试验提供了基础，”Filbin说。“我们的后续工作将重点放在个性化治疗的遗传标记上，并与fda批准的药物开发联合疗法，以提高疗效。”