宫颈癌是全球范围内严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一，尽管现代医学在治疗手段上取得了一定进展，但宫颈癌患者的预后仍不尽人意。肿瘤微环境（TME）在癌症进展和治疗反应中起着关键作用，其中免疫细胞尤其是 CD8+ T 细胞，作为细胞免疫的主要效应细胞，能够通过直接杀伤肿瘤细胞和分泌细胞因子发挥抗肿瘤作用，是抗肿瘤免疫的关键参与者。然而，目前对宫颈癌微环境中 CD8+
T 细胞的异质性、功能以及它们在塑造肿瘤微环境中的作用了解甚少。传统的批量 RNA 测序无法捕捉单细胞的异质性，而单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）虽能揭示细胞异质性，但整合 scRNA-seq 和批量 RNA-seq 数据来描绘宫颈癌中 T 细胞景观的系统性研究却很缺乏，这极大地阻碍了精准免疫治疗的发展。此外，开发基于 CD8+ T 细胞分子特征的预后模型，以及寻找潜在的治疗靶点和候选药物，对于改善宫颈癌治疗现状至关重要。
为了解决这些问题，广西医科大学等机构的研究人员开展了一项研究，旨在全面分析宫颈癌肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞的异质性和功能动态，识别关键的 CD8+ T 细胞亚群，描绘其发育轨迹，揭示调节网络和细胞间通讯，并构建基于 CD8+ T 细胞分子特征的预后模型，寻找潜在的治疗靶点和候选药物。该研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上。
细胞组成分析：通过对四个宫颈癌样本的单细胞 RNA 测序数据进行分析，共获得 21676 个细胞，这些细胞被分为 14 个不同的簇，并进一步归类为六种主要细胞类型，其中 T 细胞占比超过 25%12。
CD8+ T 细胞亚群特征：T 细胞进一步分为 CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞，CD8+ T 细胞又被细分为四个亚群，即终末分化细胞（CD8_termi）、增殖细胞（CD8_prolif）、中间分化细胞（CD8_inter）和祖细胞（CD8_proge），各亚群具有独特的转录组特征和功能特性3。
细胞间通讯分析：分析 CD8+ T 细胞亚群与肿瘤免疫微环境中其他免疫细胞的潜在相互作用，发现不同分化阶段的 CD8+ T 细胞与巨噬细胞 / 单核细胞具有不同的通讯模式，涉及细胞因子、趋化因子和共刺激分子等多种机制4。
伪时间分析：伪时间轨迹分析揭示了 CD8+ T 细胞亚群的动态转录变化和发育途径，确定了三个基因簇，其表达在分化过程中呈现不同的变化趋势，且 CD8+ T 细胞标记 CD8A 的表达在分化过程中动态下降5。
转录调控网络：分析四个 CD8+ T 细胞亚群的转录因子调控网络，发现不同亚群具有不同的转录因子活性模式，如 FOS 在 CD8_proge 细胞中起关键的中心调控作用，其下游靶基因参与多个免疫相关通路6。
预后模型构建与验证：通过单变量 Cox 比例风险回归分析，从与 CD8+ T 细胞相关的差异表达基因中筛选出 64 个与总体生存显著相关的基因，构建了基于 8 个基因的 CD8+ T 细胞相关预后风险模型（TRS）。该模型在训练队列和独立测试队列中均表现出良好的预测性能，高风险组患者的生存率明显低于低风险组78。
药物筛选与验证：基于 DrugBank 数据库进行虚拟筛选和分子对接分析，发现索拉非尼与八个关键 CD8+ T 细胞相关靶点具有较强的结合能力。实验验证表明，索拉非尼能够增强 CD8+ T 细胞的细胞毒性，抑制宫颈癌细胞的侵袭和存活910。
研究结论和讨论部分指出，本研究整合 scRNA-seq 和批量 RNA-seq 数据，系统地阐明了宫颈癌中 CD8+ T 细胞的异质性、细胞分化轨迹、调控网络和细胞间通讯，鉴定了关键的预后基因并构建了预后风险模型，该模型具有独立的预后价值。此外，研究发现索拉非尼在宫颈癌免疫治疗中具有潜在应用价值，它可以增强 CD8+ T 细胞的功能，抑制肿瘤细胞的侵袭和存活。这些发现扩展了对宫颈癌中 CD8+ T 细胞机制的理解，为肿瘤微环境研究提供了新视角，凸显了单细胞组学在精准肿瘤学中的巨大潜力，有望推动精准免疫治疗的临床应用。然而，该研究也存在一些局限性，如所有队列研究均为回顾性研究，风险评分模型的构建可能受到数据的影响，单细胞 RNA 测序样本数量有限，索拉非尼的治疗效果缺乏动物模型和临床试验的验证等。未来需要进一步开展前瞻性队列研究、优化风险评分模型、扩大样本量以及进行体内实验和临床试验，以进一步验证研究结果，为宫颈癌的治疗提供更可靠的依据。
