单细胞RNA测序揭示IL1R2+Treg亚群驱动头颈鳞癌免疫抑制微环境的机制及诊疗价值

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Single-cell RNA sequencing reveals an IL1R2+Treg subset driving immunosuppressive microenvironment in HNSCC

头颈鳞癌（HNSCC）中免疫抑制性Treg亚群的作用机制尚不明确。上海交通大学医学院团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现IL1R2+Treg亚群显著富集于肿瘤组织，其通过NR4A1核转位上调CTLA4表达，促进免疫逃逸。研究证实血清可溶性IL1R2（sIL1R2）具有诊断价值，联合靶向IL1R2与CTLA4可显著抑制肿瘤生长，为HNSCC免疫治疗提供新策略。论文发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》。

　　

头颈鳞状细胞癌（HNSCC）作为高发恶性肿瘤，其免疫治疗响应率不足30%，关键瓶颈在于肿瘤微环境（TME）中调节性T细胞（Treg）介导的免疫抑制。既往研究虽揭示Treg在多种癌症中的抑制作用，但HNSCC特异性Treg亚群及其调控机制仍是未解之谜。上海交通大学医学院附属第九人民医院的Haiyan Guo、Chun Liu等研究者通过前沿单细胞技术，首次绘制了HNSCC免疫微环境图谱，发现一个具有诊断和治疗双重价值的IL1R2⁺Treg关键亚群。

研究团队采用5对HNSCC患者的肿瘤/癌旁组织进行scRNA-seq，结合69例组织芯片（TMA）和100例血清ELISA分析临床样本，并建立小鼠移植瘤模型验证机制。关键技术包括：单细胞转录组测序（10x Genomics平台）、多色免疫荧光（mIHC）、流式细胞术检测免疫细胞亚群、核质蛋白质谱分析转录因子动态。

研究结果部分：1. ?scRNA-seq鉴定HNSCC中IL1R2⁺Treg亚群：UMAP分析显示该亚群在肿瘤组织占比达Treg的42%（癌旁仅15%），其标志基因IL1R2与免疫检查点CTLA4、HAVCR2共表达。2. ?临床转化价值验证：mIHC显示IL1R2⁺Treg密度与TNM分期正相关（p<0.001），血清sIL1R2水平诊断AUC达0.89；TCGA数据提示高IL1R2患者5年生存率降低56%。3. ?IL-1β/NR4A1/CTLA4轴机制解析：质谱发现IL-1β刺激后NR4A1核转位增加3.8倍，通过抑制剂DIM-C-pPhOH证实其调控CTLA4转录（p<0.01）。4. ?联合靶向治疗突破：小鼠模型中si-IL1R2联合抗CTLA4使肿瘤体积缩小67%，CD8⁺T细胞颗粒酶B表达提升2.1倍。

该研究首次阐明IL1R2⁺Treg通过IL-1β/NR4A1/CTLA4通路塑造免疫抑制微环境的分子机制，突破性地提出"双靶点阻断"策略：IL1R2沉默解除CD8⁺T细胞功能抑制，CTLA4阻断逆转Treg免疫抑制，两者协同显著增强抗肿瘤效果。研究成果不仅为HNSCC提供新型生物标志物，更开辟了基于Treg亚群精准干预的免疫治疗新路径，相关机制在结直肠癌、肺癌等TCGA队列中同样显示普适性价值。