通过全基因组孟德尔随机化确定代谢功能障碍相关脂肪性肝病治疗靶点，为攻克顽疾带来新希望

《Lipids in Health and Disease》：Druggable genome-wide Mendelian randomization identifies therapeutic targets for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响全球超 25% 人口，却缺乏有效药物治疗。天津医科大学总医院研究人员开展全基因组孟德尔随机化研究，发现抑制 CD33 和激活 MFGE8 可降低 MASLD 风险，为开发新疗法提供方向。

　　在全球肥胖率不断攀升的当下，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）如同隐藏在人体内的 “定时炸弹”，逐渐成为危害大众健康的重大隐患。它悄无声息地潜入约 25% 成年人的身体，不仅会引发肝脏的一系列病变，还可能导致严重的肝外并发症，像代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，严重时甚至会成为肝移植的主要病因。然而，目前医学领域对 MASLD 的发病机制了解有限，这使得有效的药物治疗方案迟迟未能出现，现有的一些治疗手段效果也不尽人意。因此，探寻 MASLD 的致病靶点，开发针对性的治疗方法迫在眉睫。

为了揭开 MASLD 的神秘面纱，天津医科大学总医院的研究人员挺身而出，展开了一场与疾病的 “较量”。他们通过对大量数据的深入挖掘和分析，开展了一项全基因组孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）研究。这项研究犹如在浩瀚的基因海洋中 “捞针”，致力于寻找与 MASLD 相关的潜在治疗靶点。最终，他们取得了令人振奋的成果：发现抑制 CD33 基因功能和激活 MFGE8 基因，与降低 MASLD 风险存在着紧密的联系。这一发现为 MASLD 的治疗开辟了新的道路，有望推动新型治疗药物的研发，给众多患者带来康复的希望。该研究成果发表在《Lipids in Health and Disease》杂志上。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，从公开数据库筛选 4302 个可成药基因，获取其顺式表达定量性状位点（cis - eQTL）数据。接着，利用两个欧洲血统人群的全基因组关联研究（GWAS）数据集，共纳入 8434 例 MASLD 患者和 770180 例对照进行 MR 分析，并在另一个包含 3954 例患者和 355942 例对照的队列中进行验证。同时，运用共定位分析确定基因与疾病的潜在关联，通过 RNA 测序、免疫组化和定量聚合酶链反应（qPCR）对相关基因表达进行验证 。

下面来看看具体的研究结果：

• 确定潜在药物靶点基因：通过筛选 cis - eQTL 数据，确定了 2644 个可成药基因。对欧洲 MASLD 患者数据进行两样本 MR 分析，发现 MFGE8、CD33、LILRA3 和 TEK 这四个基因的预测表达与 MASLD 发病风险相关。在验证队列中，MFGE8 和 CD33 的验证结果具有统计学意义。基因共定位分析表明，MFGE8 和 CD33 与 MASLD 存在强共定位，是潜在的药物靶点基因。
• 基因表达与疾病关系：对患者肝脏组织进行 RNA 测序，结果显示 MASH 组和非 MASH 组的肝脏转录组存在明显差异。在 MASH 组中，CD33 的 mRNA 表达水平显著升高，MFGE8 的 mRNA 表达水平显著降低。免疫组化结果也证实了这两种基因在蛋白质水平的差异表达。
• 基因与代谢疾病关联：MR 分析发现，CD33 基因表达增加与 MASLD 风险升高显著相关，其抑制剂与部分代谢疾病存在关联，如与动脉粥样硬化性心脏病呈显著负相关。MFGE8 基因表达降低与 MASLD 风险升高相关，其激动剂与脂质代谢指标（如甘油三酯、ApoB、HDL）存在显著关联，但与其他代谢疾病无明显关联。
• 肝脏组织 eQTL 分析：对来自基因型 - 组织表达项目（GTEx）的肝脏组织 eQTL 进行 MR 和汇总 MR（SMR）分析，进一步验证了 MFGE8 和 CD33 基因结果的意义，但部分结果在错误发现率（FDR）调整后不再显著。敏感性分析显示，血液 eQTL 的 MR 结果中，CD33 和 MFGE8 较为稳健，肝脏组织中 CD33 稳健，MFGE8 存在一定异质性。

研究结论和讨论部分意义重大。该研究确定了 CD33 和 MFGE8 作为 MASLD 潜在治疗靶点，为开发新型治疗药物提供了理论依据。CD33 作为免疫调节相关蛋白，在 MASLD 发病机制中与髓源性抑制细胞相关，其抑制剂可能成为治疗 MASLD 的新方向。MFGE8 作为抗炎因子，参与多种生理过程，激活它有望改善 MASLD 病情。然而，研究也存在一定局限性，如验证集和发现集存在部分人群重叠，未分析反式 eQTL 与疾病的关系，难以完全消除水平多效性影响，样本局限于欧洲血统人群等。尽管如此，这项研究仍然为 MASLD 的治疗带来了新的曙光，为后续研究指明了方向，激励更多科研人员深入探索，早日攻克这一全球性的健康难题。