《Genome Biology》揭示小鼠器官中基因、lncRNA 和转座子转录的性别差异调控奥秘

Survey of gene, lncRNA and transposon transcription patterns in four mouse organs highlights shared and organ-specific sex-biased regulation

为探究生物性别对转座元件（TEs）调控的影响及与性别二态性基因表达的关系，麦吉尔大学等机构的研究人员对不同性腺和遗传性别组合的小鼠的四个器官进行研究，发现性腺性别对转录影响显著，且 sDETEs 与其他性别偏倚转录本存在共定位，为理解性别相关疾病机制提供依据。

　　

在哺乳动物的世界里，生物性别如同一个神秘的指挥家，掌控着从生理代谢到复杂行为等多种表型的差异。比如，男性更容易患大多数类型的癌症，而女性则在自身免疫性疾病方面风险更高。这些差异背后的 “幕后黑手”，主要是性染色体（女性为 XX，男性为 XY）和性腺。长期以来，性别偏倚的基因和 lncRNA 表达受到了广泛关注，但转座元件（TEs）在性别调控中的作用却鲜为人知。TEs 就像基因组中的 “活跃分子”，约占哺乳动物基因组的近一半，它们在发育过程中会 “活跃” 起来，对基因组的完整性和调控有着重要影响，一旦在成年体细胞中异常激活，还可能引发基因失调和肿瘤转化。同时，“异染色质汇” 假说认为 X 染色体失活（XCI）会影响常染色体基因和 TEs 的表达，然而这一假说在成年体细胞中尚未得到验证。为了揭开这些谜团，麦吉尔大学（McGill University）等机构的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Genome Biology》上 。

研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。他们首先利用两种小鼠品系（B6.YTIR和携带Paf突变的小鼠）进行杂交，获得了不同性腺性别和性染色体组合的小鼠。然后，对这些小鼠的肺实质、心脏、全脑和肝脏进行 RNA 测序（RNA-seq），并对数据进行预处理和分析。此外，还运用了主成分分析（PCA）、差异分析等方法来研究基因、lncRNA 和 TEs 的表达模式 。

研究结果主要包括以下几个方面：

1. 小鼠模型及遗传背景：通过特定小鼠品系杂交，获得不同性腺性别和性染色体组合的小鼠。对部分小鼠进行基因分型，确定其遗传背景，如B6.YTIR杂交小鼠在常染色体、X 染色体和线粒体上携带 100% C57BL/6 J 等位基因，而 Y 染色体来自 TIRANO 品系 。

2. 器官特异性表达：研究发现不同器官中基因、lncRNA 和 TEs 的表达存在明显差异。在四个器官中均鉴定出了器官特异性表达的 TEs，且肝脏中高表达的 TEs 数量最多。例如，通过主成分分析（PCA）发现，基因、lncRNA 和 TEs 的表达模式在不同器官中形成了明显的聚类 。

3. 性腺性别和性染色体补体的影响：性腺性别对肝脏和心脏的转录影响较大，而对肺和全脑的影响较小。性染色体补体对常染色体基因表达的影响有限，但在肝脏中，Y 染色体的存在会影响 TEs 的表达。此外，还发现 X 剂量和性腺性别之间可能存在相互作用 。

4. X 连锁基因、lncRNA 和 TEs 的表达：在所有器官中，X 连锁基因、lncRNA 和 TEs 的表达均受 X 剂量调控，在肝脏和心脏中还受性腺性别调控。例如，在大脑中，大多数 X 连锁 sDEGs 依赖于性染色体补体；在肝脏中，性腺性别对 X 连锁基因的表达影响明显 。

5. sDETEs 与其他转录本的关系：sDETEs 倾向于形成簇，并且与重叠的 sDEG/slncRNA 具有较高的一致性。约 50% 的 sDETE 簇与其他性别偏倚转录本共定位，且具有相同的性别偏倚，这表明它们可能存在共同的调控机制 。

研究结论和讨论部分指出，该研究全面揭示了小鼠四个器官中基因、lncRNA 和 TEs 的性别偏倚表达模式，发现性腺性别可能是器官性别偏倚表达差异的主要驱动力。同时，研究结果不支持 “异染色质汇” 假说在成年体细胞中的作用，但发现 Y 染色体对 TEs 表达的影响值得进一步研究。此外，sDETEs 与其他性别偏倚转录本的共定位现象，为理解性别相关疾病的发病机制提供了新的视角，也为后续研究 TEs 在基因调控中的作用奠定了基础，有助于深入探索性别二态性的分子机制，为相关疾病的预防和治疗提供理论依据 。