血脑屏障破坏：创伤性脑损伤与阿尔茨海默病之间普遍存在的驱动因素和机制联系

《Translational Neurodegeneration》：Blood–brain barrier disruption: a pervasive driver and mechanistic link between traumatic brain injury and Alzheimer's disease

这篇综述聚焦创伤性脑损伤（TBI）与阿尔茨海默病（AD），发现血脑屏障（BBB）功能障碍是二者关键联系。通过探究相关机制、共同分子通路及治疗策略，为预防和治疗 TBI 后 AD 提供新思路，极具科研和临床价值。

　　

引言

创伤性脑损伤（TBI）是阿尔茨海默病（AD）的重要风险因素，二者都存在血脑屏障（BBB）功能障碍。BBB 是维持大脑内环境稳定的重要结构，其功能异常与多种神经系统疾病相关。本综述旨在深入探讨 TBI、AD 与 BBB 功能障碍之间的关系，为开发相关治疗策略提供依据。

TBI 作为 AD 的重要风险因素

1. 流行病学研究：多项大规模流行病学研究表明，TBI 与 AD 发病风险增加密切相关。如对超过 35 万退伍军人的研究显示，痴呆风险随 TBI 严重程度上升，轻度 TBI（mTBI）无昏迷者调整后风险比（HR）为 2.36，有昏迷者为 2.51，中重度 TBI 为 3.77。丹麦近 300 万人的队列研究也发现，TBI 病史者患全因痴呆（HR 1.24）和 AD（HR 1.16）风险增加，且风险随受伤次数增多而上升。此外，有 TBI 病史的人 AD 发病年龄更早。

2. 人体病理学研究：TBI 可直接启动或加速 AD 相关的神经退行性过程，如神经炎症、氧化应激、兴奋性毒性、脑血管损伤和 BBB 破坏，还会加剧 tau 聚集体和 Aβ 斑块的积累。在 TBI 患者的尸检样本中，观察到淀粉样前体蛋白（APP）上调和 tau 过度磷酸化，其水平与患者预后不良相关。

3. 动物研究：TBI 动物模型重现了 TBI 患者的病理变化，且 TBI 会加剧 AD 模型的病理进程。例如，TBI 通过激活转录因子 C/EBP，上调 delta - secretase（AEP），促进 Aβ 斑块和神经原纤维缠结（NFTs）形成。敲除 AEP 或 C/EBP 可减少 TBI 诱导的 AD 样病理和认知下降。此外，tau 乙酰化（ac - tau）是 TBI 诱导 tau 病变的关键因素，阻断 ac - tau 可减轻神经退行性变和神经行为障碍。

BBB 功能障碍：TBI 和 AD 发病机制的重要病理因素

1. BBB 的结构与功能：BBB 主要由脑内皮细胞（BECs）、紧密连接蛋白、周细胞、星形胶质细胞终足和基底膜组成，形成一个选择性屏障，调节分子进入大脑，维持大脑内环境稳定。其通透性是衡量完整性的关键指标，受细胞旁和跨细胞运输调节。

2. TBI 后的 BBB 功能障碍

• 证据：临床和动物研究表明，TBI 后 BBB 功能障碍常见且发生迅速，分为原发性和继发性。原发性 BBB 功能障碍由初始创伤冲击引起，继发性则由持续的病理生理过程导致。动物模型中常见的血管表型包括血浆蛋白渗出、白细胞粘附增加、紧密连接蛋白下调等。

• 对 TBI 病理和长期结局的影响：TBI 诱导的 BBB 破坏使血浆蛋白进入大脑，引发星形胶质细胞增生，阻碍 BBB 修复和神经元恢复。BBB 功能障碍还可能持续到慢性期，导致慢性神经退行性变，恢复 BBB 完整性可改善认知功能。此外，BBB 功能障碍与创伤后癫痫（PTE）相关，形成病理反馈循环。

3. AD 中的 BBB 功能障碍

• 证据：通过尸检组织分析、神经影像学和生物流体生物标志物等证实，AD 患者存在 BBB 破坏，表现为脑毛细血管渗漏、周细胞和内皮细胞变性、紧密连接蛋白丢失等。RNA 测序研究揭示了 BBB 功能障碍在 AD 中的重要性，包括 BECs 的衰老和凋亡、周细胞丢失等。

• 对 AD 病理的影响：BBB 功能障碍直接损害 Aβ 清除，导致 Aβ 在大脑中积累。同时，增加的 BBB 通透性使血液来源的神经毒性物质、免疫细胞和炎症介质进入大脑，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，加速神经元损伤和认知下降。Aβ 和 tau 的沉积也会进一步损害 BBB，其机制包括氧化应激、激活基质金属蛋白酶（MMP）等。

TBI 和 AD 中 BBB 功能障碍的常见分子机制

1. 载脂蛋白 E4（APOE4）：APOE4 是 AD 和 TBI 不良结局的重要遗传风险因素。它可引起神经炎症、损害脑血管、加剧 Aβ 和 tau 病理。在 BBB 方面，APOE4 降低与 LRP1 的结合亲和力，激活 CypA/MMP - 9 通路，增加 BBB 通透性，损害 Aβ 清除。敲低或减少 APOE4 可减轻神经炎症和 Aβ、tau 病理，多种针对 APOE4 的治疗策略正在研发中。

2. 转化生长因子 β（TGF - β）：TGF - β 在维持 BBB 完整性方面发挥重要作用，其信号通路异常与神经系统疾病相关。在 TBI 和 AD 中，TGF - β 信号通路失调，影响 BBB 完整性的多个方面，如调节紧密连接蛋白表达、内皮细胞功能和炎症反应等。在 AD 中，TGF - β 信号通常减少，与 BBB 功能障碍和疾病进展相关。

3. 主要促进超家族结构域包含 2A（Mfsd2a）：Mfsd2a 是调节 BBB 和大脑摄取 omega - 3 脂肪酸的关键转运体，对维持 BBB 完整性至关重要。TBI 和 AD 中，Mfsd2a 表达降低。恢复其表达可改善 BBB 功能，减轻脑损伤和认知障碍，有望成为治疗靶点，尤其对 APOE4 携带者。

4. Wnt/β - catenin 信号通路：该通路对神经元生存、神经发生和 BBB 完整性至关重要。在 TBI 和 AD 中，Wnt/β - catenin 信号通路受损。激活该通路可恢复 BBB 功能，改善神经功能和 AD 病理，其机制包括调节紧密连接蛋白表达、抑制跨细胞运输等。

5. 基质金属蛋白酶 - 9（MMP - 9）：MMP - 9 是影响 BBB 完整性的重要酶，可被多种因素激活，导致紧密连接蛋白和基底膜成分降解，破坏 BBB 功能。在 TBI 和 AD 中，MMP - 9 表达增加，与 BBB 功能障碍和疾病进展相关。抑制 MMP - 9 可改善 BBB 通透性和认知功能。

6. Sonic hedgehog（Shh）信号通路：Shh 信号通路对 BBB 的发育和维持起重要作用。TBI 后，Shh 信号通路受损，外源性 Shh 治疗可减轻神经元死亡和 BBB 功能障碍，促进神经功能恢复。在 AD 中，Aβ 破坏 Shh 信号通路，其在 AD 中的作用存在争议，可能具有神经保护和促进病理发展的双重作用。

7. 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）：mTOR 是调节细胞过程的关键激酶，其过度激活与 AD 和 TBI 的病理发展相关。在 AD 中，mTOR 激活促进 Aβ 和 tau 聚集、炎症和氧化应激，抑制 mTOR 可改善认知功能和 BBB 完整性。在 TBI 中，mTOR 激活影响神经行为表现，抑制 mTOR 可能对改善 TBI 症状有益，但对 BBB 功能的影响尚待明确。

修复 BBB 减轻神经退行性变

1. 针对 BBB 功能关键调节因子的治疗：基因治疗和药物干预针对 BBB 功能的关键因子，如 APOE4、TGF - β 等，可改善 BBB 完整性，减轻病理和功能障碍。

2. 干细胞治疗

• 内皮祖细胞（EPCs）：EPCs 可迁移到损伤部位，分化为成熟内皮细胞，促进血管生成和 BBB 修复。在 TBI 和 AD 模型中，移植 EPCs 可上调紧密连接蛋白，减少 BBB 渗漏，改善认知功能，其分泌的外泌体也有类似作用。

• 间充质干细胞（MSCs）：MSCs 可通过分泌组织金属蛋白酶抑制剂 - 3（TIMP3）抑制 TBI 诱导的 BBB 功能障碍，静脉注射重组 TIMP3 可改善神经认知功能。

• 造血干细胞（HSCs）：移植 HSCs 可保护 BBB 完整性，减少 Aβ 斑块和神经炎症，改善 AD 模型的认知功能。

• 神经干细胞（NSCs）：NSCs 可分化为神经细胞，移植 NSCs 可减轻 AD 模型的 Aβ 病理，在中风模型中可增强神经血管完整性，减少 BBB 通透性。

讨论

目前对 TBI 和 AD 的理解仍不完整，BBB 功能障碍在疾病发病机制中的精确作用尚不清楚。临床研究的失败凸显了深入研究其病理生理机制的重要性。现有针对 BBB 功能障碍的治疗药物尚未进入临床试验，主要原因包括对分子机制理解有限和研究工具不足。新兴技术如 RNA 测序有助于发现 BBB 新的调节因子，但在 TBI 和 AD 中的作用仍需进一步研究。此外，缺乏合适的模型限制了对疾病的理解，新型小鼠模型和类器官模型的发展为研究提供了新的方向。BBB 的异质性以及大脑对损伤的弹性也是未来研究的重要方向，深入研究 BBB 弹性可能为预防和治疗神经退行性疾病提供新的策略。

结论

TBI 是 AD 的重要风险因素，BBB 功能障碍可能是二者之间的潜在机制。多个共同的分子因素和通路介导了 TBI 和 AD 中的 BBB 功能障碍，修复 BBB 通过靶向关键调节因子和干细胞治疗对两种疾病均有益。因此，BBB 功能障碍是 TBI 和 AD 发病机制的关键因素，有望成为治疗靶点，针对修复 BBB 的干预措施可能改善患者预后，减缓疾病进展。