揭示 nexilin 在中性粒细胞驱动腹主动脉瘤发病机制中的核心作用 —— 潜在诊疗新靶点的发现

《Molecular Medicine》：Identifying nexilin as a central gene in neutrophil-driven abdominal aortic aneurysm pathogenesis

为解决腹主动脉瘤（AAA）诊疗中缺乏可靠生物标志物及对其发病机制认识不足的问题，研究人员开展了 AAA 发病机制及关键调控基因的研究。结果发现 NEXN 在调节 AAA 中性粒细胞浸润中起关键作用，为 AAA 诊疗提供新方向。

　　腹主动脉瘤（Abdominal aortic aneurysm，AAA）是一种常见且可能危及生命的疾病，如同隐藏在人体腹部的 “定时炸弹”。它在早期往往没有明显症状，很多患者在体检或其他检查时才偶然发现。一旦病情发展，动脉壁逐渐扩张，最终可能破裂，引发致命性大出血，全球每年因 AAA 死亡的人数超过 15 万。目前，AAA 的治疗面临诸多挑战，缺乏可靠、广泛可用且经济有效的生物标志物来监测疾病进展，对其发病机制的了解也不够深入。因此，探索 AAA 的发病机制，寻找关键调控基因和生物标志物迫在眉睫。

广州医科大学附属第一医院的研究人员针对这一问题展开了深入研究，相关成果发表在《Molecular Medicine》上。该研究旨在探索 AAA 中中性粒细胞浸润背后的分子机制，并确定关键调控基因。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）获取 mRNA 和 lncRNA 表达数据，并去除批次效应。接着，基于单样本基因集富集分析（single-sample gene set enrichment analysis，ssGSEA）评估免疫细胞浸润评分。然后，利用 WGCNA 构建和分析基因共表达网络，结合 limma 软件包进行差异基因表达分析。此外，还运用基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析，以及基于 STRING 和 GeneMANIA 数据库构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein–protein interaction，PPI）网络。最后，通过 ApoE^-/-小鼠模型进行体内验证。

研究结果如下：

1. 免疫细胞浸润失衡及相关基因的鉴定：通过对比正常和 AAA 组织，发现 AAA 组织中中性粒细胞、NK 细胞和 pDCs 的浸润评分显著增加。经 WGCNA 分析，确定了 234 个与中性粒细胞浸润相关的基因，并划分出 10 个共表达模块，其中部分模块与中性粒细胞浸润评分呈正相关或负相关12。
2. 筛选与中性粒细胞浸润相关的基因：差异基因表达分析显示，AAA 组织中有 26 个基因显著上调，561 个基因显著下调。与 WGCNA 得到的基因取交集后，最终确定 39 个与中性粒细胞浸润相关的差异表达基因3。
3. 功能富集分析和 PPI 网络揭示关键机制：GO 和 KEGG 富集分析表明，这些差异表达基因主要参与肌动蛋白相关的生物学过程（Biological Processes，BP）和信号通路，如肌动蛋白丝组织、氧化磷酸化等。PPI 网络分析确定了 ACTN1、MYH10 和 CALD1 等核心蛋白4。
4. 机器学习算法筛选关键基因：运用 SVM-REF、LASSO 逻辑回归和 RF 模型对 39 个差异表达基因进行筛选，均确定 NEXN 为关键特征基因56。
5. NEXN 在 AAA 中的表达及功能分析：NEXN 在 AAA 组织中表达显著下调，且其表达与多种免疫细胞浸润呈显著负相关。NEXN 过表达抑制细胞增殖、迁移和侵袭，敲除则促进这些过程。在 ApoE^-/-小鼠模型中，NEXN 过表达可减轻 AAA 严重程度，敲除则加重病情789。

研究结论和讨论部分指出，本研究通过多种分析方法，揭示了 NEXN 在 AAA 中的关键作用。NEXN 不仅是潜在的生物标志物，还可能成为 AAA 治疗的新靶点，为 AAA 的早期诊断和个性化治疗提供了新的理论基础和临床指导。不过，该研究也存在一定局限性，如动物模型不能完全模拟慢性真性动脉瘤、缺乏临床信息等。未来研究可进一步探索 NEXN 在不同病理状态下的作用机制，开展多中心、大样本临床研究评估其诊断和治疗潜力，开发 NEXN 靶向疗法，推动 AAA 诊疗的发展。