《Molecular Cancer》抑制 6 - 磷酸葡萄糖酸脱氢酶：食管癌治疗新策略

《Molecular Cancer》：Inhibition of 6-phosphogluconate dehydrogenase suppresses esophageal squamous cell carcinoma growth and enhances the anti-tumor effects of metformin via the AMPK/mTOR pathway

为探究 6 - 磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6PGD）在食管鳞状细胞癌（ESCC）中的作用及潜在治疗方案，研究人员开展相关研究。结果发现 6PGD 在 ESCC 组织中高表达，敲低 6PGD 可抑制癌细胞增殖，且联合大黄素（physcion）和二甲双胍能增强抗肿瘤效果，为 ESCC 治疗提供新思路。

　　

在人体的微观世界里，肿瘤细胞就像一群疯狂生长的 “小怪兽”，它们的代谢方式十分独特。食管鳞状细胞癌（ESCC）作为一种恶性肿瘤，严重威胁着人类健康。据 2022 年全球癌症统计数据，ESCC 在发病率中排名第 14 位，死亡率排名第 8 位，中国更是 ESCC 的高发地区。目前，ESCC 的主要治疗手段包括手术和放化疗，但患者 5 年生存率仅约 10 - 15%。肿瘤的复发和转移是导致预后差的重要因素，而且现有的化疗方案疗效有限。因此，寻找关键治疗靶点和有效药物迫在眉睫。

代谢重编程是肿瘤发展的重要特征，肿瘤细胞依靠糖酵解作为主要能量产生途径，同时利用戊糖磷酸途径（PPP）生成生物分子促进自身生长。6 - 磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6PGD）作为 PPP 途径中的关键酶，在多种癌症中发挥着重要作用，然而其在 ESCC 中的角色却尚未被充分探索。

为了深入了解 6PGD 与 ESCC 的关系，盐城市第一人民医院、徐州医科大学等研究机构的研究人员展开了一系列研究。研究结果表明，6PGD 在 ESCC 组织中显著上调，且与患者不良预后相关。敲低 6PGD 可诱导氧化应激，抑制 ESCC 细胞增殖，其机制是通过激活 AMPK 通路，抑制下游 mTOR 磷酸化。此外，研究还发现大黄素（physcion）可抑制 6PGD 活性，通过 AMPK/mTOR 通路发挥抗 ESCC 作用。联合使用大黄素和二甲双胍，在体外和体内实验中均显著增强了对 ESCC 生长的抑制作用。这一研究成果发表在《Molecular Cancer》杂志上，为 ESCC 的治疗提供了新的理论依据和潜在治疗方案。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。他们从 UCSC Xena Browser 数据库获取泛癌数据集，分析 6PGD 的表达水平；利用来自 198 例 ESCC 患者的组织样本，进行 RT-qPCR、Western blot 和免疫组化（IHC）分析；构建细胞系和裸鼠移植瘤模型，进行功能学实验；还通过 RNA 测序（RNA-seq）及 KEGG 通路富集分析，探究 6PGD 调控 ESCC 细胞增殖的分子机制。

研究结果具体如下：

• 6PGD 在 ESCC 组织中高表达且与不良预后相关：通过对 TCGA 数据库分析、RT-qPCR、Western blot 和 IHC 检测，发现 ESCC 组织中 6PGD 表达明显高于正常组织，且高表达 6PGD 的患者总生存期更短。

• 敲低 6PGD 抑制 ESCC 细胞增殖：在 ESCC 细胞系中敲低 6PGD，结果显示 NADPH 生成减少，细胞增殖受到抑制，细胞周期停滞在 G₀/G₁期，DNA 合成速率降低。

• 6PGD 通过调节 AMPK/mTOR 通路调控细胞增殖：RNA-seq 分析和 KEGG 富集分析表明，敲低 6PGD 后，相关基因在 mTOR 信号通路显著富集。进一步实验证实，敲低 6PGD 可激活 AMPK，抑制 mTOR 磷酸化，从而抑制肿瘤细胞增殖。

• 大黄素通过抑制 6PGD 活性抑制 ESCC 细胞增殖：大黄素处理 ESCC 细胞后，6PGD 活性降低，细胞活力下降，细胞周期停滞，DNA 合成受抑制，同时激活 AMPK/mTOR 通路。敲低 6PGD 后，大黄素对细胞增殖的抑制作用消失。

• ROS 抑制剂削弱大黄素的抗癌作用：使用 ROS 抑制剂 NAC 预处理后，大黄素诱导的 ROS 升高被部分逆转，细胞增殖能力增强，同时 AMPK/mTOR 通路的变化也被逆转。

• 大黄素与二甲双胍联合增强抑制 ESCC 细胞增殖作用：体外实验表明，联合使用大黄素和二甲双胍对 ESCC 细胞活力的抑制作用显著强于单药处理，且具有协同效应。体内实验也证实，联合用药可显著抑制肿瘤生长，且对正常器官无明显损伤。

研究结论和讨论部分指出，6PGD 在 ESCC 的恶性进展中起着关键作用，靶向 6PGD 是一种有潜力的治疗策略。大黄素能够有效抑制 6PGD，从而抑制 ESCC 生长。联合使用大黄素和二甲双胍，可通过激活 AMPK/mTOR 通路，显著增强抗肿瘤效果，为临床 ESCC 治疗提供了新的联合治疗方案。然而，该研究也存在一些局限性，如大黄素和二甲双胍的最佳联合给药方案尚未确定，且研究仅使用了细胞系来源的异种移植模型。未来研究可针对这些不足展开，进一步完善 ESCC 的治疗策略。