膳食混合氧化甾醇与 27 - 羟基胆固醇（27-OHC）：解锁认知障碍新机制，开辟治疗新路径

《GeroScience》：Dietary mixed-oxysterols and 27-Hydroxycholesterol induce cognitive impairment by regulating gut microbiota and miR-144-3p in vivo

为探究膳食氧化甾醇（oxysterols）诱导认知变化与肠道菌群、微小 RNA（miRNAs）间的关联机制，研究人员开展相关实验。结果表明，膳食 oxysterols 经 27-OHC 引发菌群失调、肠屏障功能障碍致认知损伤，靶向 miR-144-3p 或可改善认知障碍。

　　肠道菌群（Gut microbiota）和微小 RNA（miRNAs）已被证实与痴呆密切相关。先前研究显示，氧化甾醇（oxysterols）及其后续的神经毒性作用在认知能力下降的发病机制中起作用。然而，膳食 oxysterols 诱导的认知变化、肠道菌群和 miRNAs 之间的确切联系机制仍不清楚。研究人员在雄性 C57BL/6J 小鼠上进行两组实验，给小鼠喂食混合氧化甾醇饮食或 27 - 羟基胆固醇（27-OHC），同时使用抗生素鸡尾酒和 miRNA 拮抗剂处理。通过神经行为学测试评估小鼠的学习和记忆能力，运用 16S 核糖体 DNA（rDNA）基因测序评估微生物多样性和群落组成，利用高效液相色谱 - 质谱联用技术（HPLC-MS）检测氧化甾醇水平，采用蛋白质免疫印迹法（Western blotting）和实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）检测肠道屏障相关因子的表达。研究发现，0.05% 的混合氧化甾醇饮食改变了肠道菌群，破坏了肠道屏障，上调了 miR-144-3p 的表达，并导致学习和记忆障碍，而用抗生素鸡尾酒消耗肠道菌群部分缓解了这些损伤。此外，氧化甾醇处理的小鼠大脑中 Aβ 沉积增加，27-OHC 及其代谢产物水平升高，甾醇 27 - 羟化酶抑制剂阿那曲唑（anastrozole）可降低这些物质水平，这表明 27-OHC 可能是氧化甾醇诱导的大脑病理变化的关键调节因子。另外，通过拮抗 miR-144-3p，与菌群失调相关的 Aβ 沉积、氧化甾醇负荷和认知能力下降得到显著改善。综上所述，该研究表明膳食 oxysterols 通过 27-OHC 导致菌群失调和肠道屏障功能障碍，进而损害认知功能，靶向 miR-144-3p 可能是对抗认知障碍的一种有前景的策略。