新视角揭秘子宫内膜异位症：整合 eQTL 孟德尔随机化与转录组学、单细胞数据分析

《Functional & Integrative Genomics》：A new perspective on endometriosis: Integrating eQTL mendelian randomization with transcriptomics and single-cell data analyses

子宫内膜异位症的诊断和治疗面临挑战，为探究其发病机制和寻找新遗传靶点，右江民族医学院附属医院等机构的研究人员整合基因芯片、单细胞图谱和全基因组关联研究数据库数据开展研究。结果发现 4 个新生物标志物基因，且在位子宫内膜存在上皮 - 间质转化（EMT），为该病研究提供新方向。

　　在女性健康领域，子宫内膜异位症是一种常见却又十分棘手的妇科疾病。它就像一个隐藏在身体里的 “神秘杀手”，让无数女性深受其害，不仅伴随着疼痛、不孕等问题，还在诊断和治疗上给医生和患者带来诸多挑战。一直以来，虽然医学界都在努力探索，但对于它的遗传影响研究却十分有限，其背后复杂的分子机制更是如同迷雾，让人难以看清。

在这样的背景下，为了揭开子宫内膜异位症的神秘面纱，右江民族医学院附属医院、右江民族医学院等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们试图通过研究，找到新的遗传靶点，为攻克这一疾病提供新的方向和希望。最终，他们的研究成果发表在了《Functional & Integrative Genomics》杂志上。

研究人员在此次研究中，运用了多种关键技术方法。首先，从公共数据库（如 Gene Expression Omnibus 数据库）下载相关数据集，获取正常子宫内膜、在位子宫内膜和异位病灶组织的数据。然后进行 eQTL 分析，利用来自不同队列的转录组和基因型数据，寻找与基因表达水平相关的遗传变异。同时，通过孟德尔随机化（MR）分析，研究子宫内膜异位症与特定基因之间的关系。此外，还对单细胞数据集进行分析，以及开展细胞通讯分析和免疫浸润分析等，从多个角度深入探究疾病机制。

研究结果主要包含以下几个方面：

• 转录组数据分析：分析数据集 GSE25628 发现，与正常子宫内膜相比，在位子宫内膜有 2934 个基因上调，2260 个基因下调；综合五个数据集并经主成分分析（PCA）消除批次效应后，对比在位和异位子宫内膜，发现 362 个基因上调，276 个基因下调。
• MR 分析：通过一系列筛选，确定了 26125 个单核苷酸多态性（SNPs）作为强关联工具变量（IVs）。经 MR 分析，发现与正常和在位子宫内膜差异表达基因（DEGs）交集得到 17 个上调基因和 11 个下调基因；与在位和异位子宫内膜 DEGs 交集得到 CDH1 和 KRT23 两个基因。这些基因的表达水平与子宫内膜异位症风险存在关联。
• 基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析：对 30 个 DEGs 进行分析，GO 富集显示在细胞运动和迁移的负调控、内皮细胞增殖的负调控等过程显著富集；KEGG 富集表明这些基因在细菌侵入上皮细胞和间隙连接等通路富集，还涉及组氨酸代谢，为后续研究提供了方向。
• 单细胞数据集分析：对 GSE179640 数据集分析发现，与正常组相比，在位组上皮细胞数量减少，基质细胞数量增加，且 CDH1 表达水平降低，由此推断在位子宫内膜发生了 EMT。通过对 30 个 DEGs 的单细胞分析，确定了 HNMT、CCDC28A、MGRN1 和 FADS1 四个新生物标志物基因。对 GSE213216 数据集分析发现，异位病灶组主要是炎症细胞浸润，而非发生 EMT。
• 细胞通讯分析：对正常和在位子宫内膜样本分析发现，CDH1 和 KRT23 主要在纤毛上皮细胞表达。与正常子宫内膜相比，在位子宫内膜中纤毛上皮细胞与 T 细胞、B 细胞和自然杀伤（NK）细胞的相互作用增强，且在位子宫内膜中激活的 NK 细胞数量增加，其与纤毛上皮细胞的相互作用通过转化生长因子（TGF)-β 和肿瘤坏死因子（TNF）信号通路介导。

在研究结论和讨论部分，研究人员确定了 HNMT、CCDC28A、MGRN1 和 FADS1 这四个新的生物标志物基因，它们均在子宫内膜同一解剖区域表达，且经过转录组学、单细胞分析和 MR 三种方法筛选，具有重要研究价值。研究还发现，子宫内膜异位症的发展主要与在位子宫内膜发生 EMT 有关，FADS1 和 MGRN1 可能与 EMT 和细胞黏附密切相关。此外，纤毛上皮细胞损伤可能引发免疫微环境变化，影响疾病进程。

总的来说，这项研究为子宫内膜异位症的研究开辟了新视角，所发现的生物标志物和揭示的发病机制，为后续深入研究疾病的发生、发展过程提供了重要线索，也为开发新的诊断方法和治疗策略奠定了基础，有望在未来为众多受子宫内膜异位症困扰的女性带来新的希望和解决方案。