新脑代谢模型揭示了逆转衰老的关键目标

《Frontiers in Science》Breakdown and repair of metabolism in the aging brain

　　

最全面的大脑代谢模型，结合了超过16800种生物化学相互作用，已经确定了逆转与年龄相关的大脑功能衰退的关键目标。对神经元活动、新陈代谢和血液流动之间复杂相互作用的新分析发现，通过饮食、锻炼和补充剂将血液化学物质恢复到年轻时的水平，可以提高大脑对损伤的恢复能力。科学家们现在可以利用这个模型来寻找预防与年龄有关的疾病的方法，比如痴呆症。

一个新的开源脑代谢模型——迄今为止最复杂的模型——展示了改变关键的化学物质如何使衰老的细胞恢复年轻的活力和弹性。

研究人员在《科学前沿》（Frontiers in Science）上发表文章称，降低血糖以及增加血酮和乳酸水平，有助于恢复老化大脑的代谢功能。有可能，这些都可以通过改变生活方式来实现，包括锻炼和我们吃的食物。

这些发现来自迄今为止最全面的脑代谢计算机模型，该模型包含了脑细胞、支持细胞和血液中蛋白质和化学物质之间的16,800多种生化相互作用。

科学家们现在可以使用这个开源模型来寻找预防与年龄有关的疾病的方法，比如痴呆症。该研究的资深作者Henry Markram说：“这项研究为大脑供电的电池提供了一个X射线视图。我们现在可以在分子水平上追踪大脑能量系统是如何老化的。”

年轻的弹性

详细的模拟——分析神经元活动、新陈代谢和血流之间复杂的相互作用——是基于人类和啮齿动物大脑的数据。它让我们得以一窥脑代谢是如何随着年龄的增长而分解并损害其功能的，同时也能找到恢复年轻适应力的可行方法。我们对大脑的神经元提出了很高的要求来引导我们的日常生活。这需要大量的能量和支持，这些能量和支持来自血液供应和被称为星形胶质细胞的“胶质”细胞。

为了了解衰老对大脑代谢的影响，研究小组在他们的模型中加入了这些元素，他们用这些元素来比较年轻和老年大脑的代谢状态。总之，他们计算了年龄相关变化对神经元、神经胶质和血液中蛋白质和化学物质之间16800种相互作用的影响。该模型显示，某些分子数量的变化会产生复杂的连锁反应，同时影响许多不同的代谢反应。这意味着细胞更容易受到损伤，因为它们适应和恢复的能力更弱。

它还强调了潜在的药物靶点，以及补充烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的潜在益处，NAD是一种在大脑能量供应中起重要作用的分子。此前曾有研究认为，促nad补充剂是一种潜在的健康衰老疗法。

《Frontiers in Science》研究的主要作者Polina Shichkova博士说：“我们对分子反应、严格调控和系统内信号的相互依赖性感到惊讶。我们展示了大脑代谢的脆弱性是如何由于许多代谢途径的崩溃而导致的，而不仅仅是一个，这一发现需要多种靶向治疗。”

一个超越生活方式因素的发现

这一发现使研究小组了解了决定衰老大脑的健壮性、灵活性和适应性的复杂分子机制。通过改变关键化学物质的数量，研究人员发现，衰老的细胞可以恢复到年轻时的活力和弹性。

Shichkova说：“我们的发现超越了我们对这些生活方式因素的已知认识。我们的模型提供了这些实践的详细分子机制，这将有助于指导研究人员开发更精确或更有效的干预措施。”

研究人员还使用该模型来确定可能的药物靶点，这些靶点可以恢复脑细胞的弹性。他们发现了一种叫做雌激素相关受体α (ESRRA)的蛋白质，这种蛋白质与预测的与年龄相关的衰退有关。这一发现可能会导致进一步研究开发有效的治疗方法来支持老化的神经元。

“虽然计算模型的预测和对人们的实际指导之间通常有很多步骤，但我们模型的一些建议包括已经批准的补充剂，饮食改变或生活习惯，”Shichkova说。

一个进一步研究的工具

研究人员利用公开的数据建立了这个模型，这些数据详细描述了人类和老鼠脑细胞的基因活动。这证实了它作为一种研究工具的有用性及其研究结果的价值。

Shichkova说：“这种建模方法是必要的，因为系统的复杂性，不容易通过实验研究。虽然该模型是根据实验数据建立的，但模拟对分子网络行为的预测将反过来指导进一步的生物学研究。”

这项研究是蓝脑项目的一部分，该项目旨在模拟和重建老鼠的大脑。该模型将在开放大脑研究所主办的开放大脑平台上提供，允许神经科学家基于研究进行模拟。

研究小组希望这将有助于加速对与年龄相关的神经退行性疾病，如痴呆症的研究。能量代谢是这种情况的潜在根本原因，因此对这一问题的进一步研究，以及对人类受试者的研究结果的验证，可能有助于找到增强大脑防御的新方法。