FOXM1通过抑制衰老相关先锋因子AP-1逆转衰老染色质图谱的机制研究

《Nature Communications》：FOXM1 expression reverts aging chromatin profiles through repression of the senescence-associated pioneer factor AP-1

《自然·通讯》推荐：葡萄牙研究人员揭示了衰老过程中染色质可及性动态变化的核心机制。通过ATAC-seq和CRISPR/Cas9技术，团队发现FOXM1-TEAD4-RHNO1调控网络受年龄依赖性增强子C10控制，证实FOXM1过表达可通过抑制AP-1复合物（JUN/ATF3/FOS）部分恢复年轻染色质状态，为衰老干预提供了新靶点。

　　

衰老是生命体不可避免的生物学过程，伴随着基因表达谱的渐进性改变，这些变化往往导致细胞功能衰退和衰老表型的出现。尽管表观遗传改变被认为是调控衰老相关基因表达的关键因素，但在自然衰老过程中，染色质可及性变化的分子机制仍不清楚。更令人困惑的是，为何某些转录因子能像"先锋部队"一样重塑衰老细胞的染色质景观？这些问题的解答对理解衰老本质和开发干预策略至关重要。

来自葡萄牙的研究团队在《Nature Communications》发表重要成果，通过对新生儿至耄耋老人来源的真皮成纤维细胞（HDFs）进行多组学分析，揭示了FOXM1在调控衰老染色质图谱中的核心作用。研究采用ATAC-seq（转座酶可及染色质测序）技术绘制年龄相关的染色质开放图谱，结合4C-seq（环状染色质构象捕获测序）解析三维基因组互作，并通过CRISPR/Cas9基因编辑和报告基因系统验证关键调控元件功能。

研究首先发现新生儿特异性开放区域富含TEAD转录因子结合基序，而老年特异性区域则显著富集AP-1复合物（JUN/ATF3/FOS）基序。通过构建基因共表达网络，团队鉴定出一个保守的TEAD4-FOXM1-RHNO1调控枢纽，其表达受新型年龄依赖性增强子C10调控。该增强子包含两个功能域：年龄非依赖的C10-P1和随衰老逐渐关闭的C10-P2。CRISPR介导的C10-P2缺失可诱发年轻细胞衰老表型，包括p16^INK4a表达升高和SA-β-gal活性增强。

最关键的发现是FOXM1过表达能部分重置老年细胞的染色质可及性至年轻状态。机制研究表明，FOXM1通过抑制AP-1复合物成员（JUN/ATF3/FOS）的启动子活性，逆转AP-1介导的衰老相关染色质重塑。这一发现将FOXM1置于衰老表观调控网络的顶层，解释了其恢复细胞年轻化的分子基础。

该研究首次揭示了自然衰老过程中染色质景观动态演变的层级调控机制：年龄依赖性增强子失活→TEAD4-FOXM1-RHNO1轴下调→AP-1复合物去抑制→衰老染色质图谱建立。这不仅深化了对衰老表观遗传调控的理解，更重要的是指出通过靶向C10增强子或FOXM1表达干预衰老进程的可能性。研究采用的"从自然衰老中发现机制，在基因编辑中验证功能"的研究范式，为衰老生物学研究提供了新思路。