免疫新突破：双免疫检查点阻断疗法为 CIC::DUX4 融合阳性肉瘤带来新希望

《npj Precision Oncology》：Immunologic correlates in a CIC::DUX4 fusion-positive sarcoma responsive to dual immune checkpoint blockade

为探究免疫疗法对 CIC::DUX4 肉瘤（CDS）的作用，研究人员开展相关研究，发现双免疫检查点阻断（ICB）可激活免疫反应，为 CDS 治疗提供新方向。

　　

双免疫检查点阻断疗法治疗 CIC::DUX4 融合阳性肉瘤的突破性研究

在肿瘤治疗的复杂版图中，软组织肉瘤（STS）是一群起源于间充质组织的高度异质性恶性肿瘤，目前已识别出 80 多种不同亚型。这一显著的异质性给深入了解其生物学特性和开发有效治疗手段带来了巨大挑战。在这些亚型里，CIC - 重排肉瘤，尤其是携带 CIC - 双同源盒 4 基因（DUX4）融合的 CIC::DUX4 肉瘤（CDS），是一种极为罕见且侵袭性强的亚型，预后极差。

CDS 在所有肉瘤中占比不到 1%，却常侵袭儿童和年轻人。它主要在软组织中 “安营扎寨”，常见于四肢、躯干以及头颈部区域。更棘手的是，约 40% 的病例在疾病早期就会出现远处转移，肺、骨、肝和脑等器官都可能被累及，这使得临床治疗难上加难。长期以来，CDS 一直参照尤因肉瘤的治疗模式进行管理，但效果不佳。并且，免疫疗法在这种肉瘤亚型中的应用此前从未被前瞻性探索过，对于 CDS 患者而言，亟需新的治疗策略带来转机。

为了攻克这一难题，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们首次报道了一名 CDS 患者对纳武利尤单抗（nivolumab）和瑞拉利单抗（relatlimab）联合的双免疫检查点阻断（ICB）疗法产生应答的病例。这一发现为 CDS 的治疗开辟了新的道路，相关研究成果发表在《npj Precision Oncology》上。

在本次研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是免疫组化（IHC），通过对不同阶段的肿瘤组织进行免疫染色，来分析肿瘤微环境中的免疫细胞浸润情况和免疫标记物的表达；其次是下一代测序技术，包括对 505 个癌症相关基因进行检测的 MSK-IMPACT DNA 测序，以此来识别基因改变、计算肿瘤突变负荷（TMB）等，还有用于检测 RNA 水平融合的 Archer RNA 测序，帮助确定 CDS 的诊断。

下面来具体看看研究结果：

病例报告

一名 67 岁的白人女性因右大腿出现肿块前来就诊。检查发现，右大腿前方有一处直径约 2cm、伴有局部溃疡的病灶，同时还有两处皮下病灶和右侧腹股沟淋巴结肿大。PET-CT 扫描显示，右大腿有至少四个高代谢软组织肿块，右侧腹股沟也存在淋巴结肿大。最初的组织学检查难以明确诊断，鉴别诊断包括肉瘤和黑色素瘤。经过进一步的分子检测，最终确诊为 CDS。值得注意的是，在确诊前患者已接受纳武利尤单抗和瑞拉利单抗联合治疗三周，且治疗效果显著，右大腿主肿块明显缩小，卫星病灶也无法触及。后续的 PET 成像显示，经过两个周期的治疗，右大腿原发部位接近完全缓解，右侧腹股沟淋巴结代谢明显改善，全身病灶也有所减少。但在治疗过程中，患者出现了局部复发和远处转移，经过多种治疗方案调整后，病情仍在进展。

免疫组化分析

治疗前，肿瘤组织的免疫染色显示，除了 Ki-67 表明肿瘤细胞增殖率高之外，其他免疫标记物（CD3⁺、CD8⁺、FOXP3⁺、PD-L1、PD-1）均呈阴性，也未检测到三级淋巴结构，这体现出肿瘤的免疫 “冷” 状态。而在接受纳武利尤单抗和瑞拉利单抗联合治疗后，肿瘤组织中炎症细胞浸润显著增加，大量细胞表达检查点标记物，如 LAG-3 等。这一系列变化表明，双 ICB 疗法激活了抗肿瘤免疫反应，但随着时间推移，也出现了 CD8⁺T 细胞耗竭的现象。同时，在切除组织中检测到 PD-L1⁺细胞，这可能与肿瘤复发有关。

研究结论表明，双 ICB 疗法（纳武利尤单抗和瑞拉利单抗联合）能够在 CDS 患者中诱导强大的抗肿瘤免疫反应。该患者在确诊转移性疾病后存活超过 24 个月，并且在一线和二线治疗中对双 ICB 疗法都有部分应答，这对于侵袭性强且致命的 CDS 来说，是一个了不起的成果。

在讨论部分，研究人员指出，免疫疗法在多种癌症治疗中已取得显著成效，但在肉瘤领域的应用相对局限。尽管已有一些免疫疗法在特定肉瘤亚型中获批，但具体作用机制仍不明确。对于 CDS 而言，CIC::DUX4 重排在肿瘤生物学和免疫反应中的作用也知之甚少。本次研究中，治疗后肿瘤微环境的显著变化，突出了 ICB 克服 CDS 免疫抵抗的潜力。不过，LAG-3 抑制在这一过程中的具体作用仍有待进一步研究。此外，研究也存在一定局限性，如仅为单病例观察，且免疫组化分析受组织样本限制。但总体来说，这是首次证明双 PD-1/LAG-3 阻断能够在 CDS 中诱导有意义的抗肿瘤免疫反应的案例，为后续研究 PD-1/LAG-3 阻断对肿瘤微环境重塑的具体作用奠定了基础。鉴于该疗法良好的安全性和耐受性，纳武利尤单抗和瑞拉利单抗有望成为未来 CDS 及其他免疫抵抗性肿瘤临床研究中联合治疗策略的有力候选药物。