LRRK2p.L1795F变体：欧洲人群帕金森病的新 “元凶”

《npj Parkinson's Disease》：The LRRK2 p.L1795F variant causes Parkinson’s disease in the European population

为明确 LRRK2p.L1795F变体致病性，多国研究人员筛查多源数据，发现其致帕金森病，助力诊断与治疗。

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，严重影响患者的生活质量。目前，虽然对帕金森病的研究取得了一些进展，但仍有许多未知亟待探索。其中，明确帕金森病的致病基因和机制，对于疾病的早期诊断、遗传咨询以及精准治疗至关重要。在众多研究方向中，LRRK2 基因相关的研究备受关注，因为 LRRK2 - PD 是常染色体显性帕金森病最常见的形式。然而，对于 LRRK2 基因中的一些罕见变体，如 p.L1795F 变体，其致病性一直存在争议。此前虽有研究发现该变体与帕金森病可能有关，但因缺乏足够的证据，无法确定其致病性，这给临床诊断和治疗带来了很大的困扰。为了解决这些问题，来自全球多个研究机构的研究人员组成的 Global Parkinson’s Genetics Program（GP2）开展了一项深入研究。该研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上，为帕金森病的研究和治疗带来了新的曙光。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，使用多源数据，包括来自 GP2、AMP - PD 和 PDGENE 的样本。其中，GP2 提供了多祖先全基因组测序和基因分型数据；AMP - PD 提供了全基因组测序数据，其样本来自多个研究项目；PDGENE 提供了临床外显子测序数据。其次，运用了多种测序和分析技术，如全基因组测序（WGS）、临床外显子测序（CES），并使用了 DeepVariant、GLnexus 等软件进行变异检测和联合基因分型，利用 Ensembl Variant Effect Predictor 进行变异注释，还通过 KING 软件推断亲缘关系，使用 GenoTools 确定遗传血统。

研究结果如下：

• 变体携带者的识别与家族分析：通过对大规模队列的筛查，研究人员共识别出 17 名携带 LRRK2^p.L1795F变体的个体，涵盖 9 名帕金森病先证者、5 名患病家庭成员和 3 名未患病家庭成员。基于遗传数据，确定了两个家族，其中一个家族（GP2 - FAM - 1）有 4 名受影响个体，该变体与帕金森病共分离；另一个家族（AMP - FAM - 1）有 3 名携带者，1 名临床诊断为帕金森病，2 名无症状。此外，还发现了一些散发病例。
• 临床特征分析：超过三分之二的携带者为女性，所有携带者都有帕金森病家族史。受影响个体的运动症状发病年龄（AAO）在 36 - 66 岁之间，中位 AAO 为 54.5 岁。多数受影响个体表现为典型的帕金森病症状，如症状不对称发作，对多巴胺能药物反应良好，无明显提示其他诊断的非典型体征。认知方面，多数受影响携带者认知功能未受影响，但有 1 名临床受影响个体存在显著认知障碍，1 名未受影响携带者也有一些认知缺陷。
• 遗传特征分析：LRRK2^p.L1795F变体在 ClinVar 中被列为意义未明变体，在多个数据库中罕见且仅存在于欧洲人群。在欧洲帕金森病患者中，该变体的等位基因频率为 0.00012，而在对照组中未发现。通过对欧洲人群基因分型数据的分析，发现该变体与帕金森病存在显著关联。此外，单倍型分析表明，所有基因分型的携带者在该位点共享一个 2.825 Mbp 的核心单倍型，提示 p.L1795F 变体来自一个共同的祖先。

研究结论和讨论部分指出，本研究首次提供了 LRRK2^p.L1795F变体在多个家庭中与疾病共分离的证据，结合已发表的功能数据，支持将该变体视为帕金森病的致病因素，尤其是在欧洲人群中。这一发现对帕金森病的临床诊断、遗传咨询和治疗具有重要意义。将该变体纳入帕金森病患者的基因筛查，特别是对中欧和东欧血统的患者，有助于将变体携带者纳入正在进行的基因特异性临床试验，为开发更有效的治疗方法提供依据。同时，大规模研究对于识别帕金森病的新罕见病因以及重新评估先前确定的变体至关重要，未来还需要进一步研究来深入了解该变体的致病机制和临床影响。总之，这项研究为帕金森病的研究和治疗开辟了新的方向，有望推动相关领域的进一步发展。