DNA 甲基化调控 HLA-C 表达影响间皮瘤预后：潜在诊疗新靶点

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：DNA methylation-regulated HLA-C expression modulates immune responses and metabolic alterations to influence prognosis in mesothelioma

为探究间皮瘤进展机制，研究人员对 HLA-C 展开研究，发现其受 DNA 甲基化调控，影响预后，为诊疗提供新方向。

　　

间皮瘤研究新突破：HLA-C 成为潜在诊疗关键靶点

间皮瘤是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，它的发生和发展如同一场隐匿且凶猛的风暴，严重威胁着人类的健康。在工业化程度较高的地区，由于长期接触石棉等有害物质，间皮瘤的发病率尤为突出。这种癌症主要起源于人体的浆膜组织，像胸膜、腹膜和心包膜等，其细胞呈现出明显的异型性，生长方式具有浸润性，还常常发生转移。尽管目前在诊断技术上取得了一定进展，比如通过组织病理学评估和免疫组化（利用一些特定的标志物，像 Wilm's 肿瘤 1 [WT1]、间皮素和钙视网膜蛋白等）来辅助诊断，但间皮瘤的分子发病机制仍然如同迷雾一般，让医学研究者们难以完全洞悉。

肿瘤微环境（TME）在间皮瘤的发展进程中扮演着至关重要的角色，其中免疫细胞的活动对疾病的最终结局有着深远的影响。人类白细胞抗原 C（HLA-C）作为人类白细胞抗原 I 类家族的重要成员，在免疫调节和多种癌症的发展过程中都展现出了潜在的作用。它能够与自然杀伤（NK）细胞以及 T 细胞相互作用，在免疫监视过程中发挥着关键作用。然而，在间皮瘤这个特定的领域里，HLA-C 究竟扮演着怎样的角色，以及它对免疫和炎症环境有着怎样的影响，这些问题都还没有得到充分的研究。

为了揭开这些谜团，来自浙江大学医学院附属妇产科医院、杭州师范大学等机构的研究人员开展了一项深入的研究，相关成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上。这项研究就像是为探索间皮瘤的奥秘点亮了一盏明灯，有望为间皮瘤的治疗开辟新的道路。

在研究过程中，研究人员运用了多种先进的技术方法。他们从多个公开数据库获取数据，如从芬兰 R12 版本的间皮瘤数据集获取间皮瘤患者和对照受试者的临床及基因组信息；从 GSE190597 数据集获取间皮瘤单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据。在分析数据时，使用 R 语言及相关的 Seurat、DESeq2 等软件包进行数据处理和分析。此外，还利用孟德尔随机化（MR）分析探究遗传变异与疾病结局的因果关系，通过基因集富集分析（GSEA）挖掘与 HLA-C 表达和间皮瘤预后相关的生物学通路 。

研究结果令人瞩目，具体如下：

1. HLA-C 成为间皮瘤预后标志物：研究人员对巨噬细胞相关基因进行分析，通过 MR 筛选出与间皮瘤预后相关的基因，其中 HLA-C 脱颖而出。在 TCGA 间皮瘤队列中，高表达 HLA-C 的患者预后明显更好，而且 HLA-C 主要在间皮瘤相关的巨噬细胞、T 细胞和 NK 细胞中表达。这表明 HLA-C 很可能在间皮瘤的发展过程中发挥着重要作用，成为了一个极具潜力的预后标志物12。
2. DNA 甲基化调控 HLA-C 影响预后：通过对甲基化数据的深度挖掘，研究人员发现了 46 个与 HLA-C 基因相关的甲基化位点。进一步的 MR 分析显示，其中 14 个位点与间皮瘤的预后密切相关。部分位点的高甲基化与较差的预后相关，而低甲基化则与较好的预后相关。同时，这些甲基化位点对 HLA-C 的表达有着显著的调节作用，并且通过 HLA-C 表达影响间皮瘤预后，这充分揭示了 DNA 甲基化在间皮瘤发展过程中对 HLA-C 表达的重要调控作用34。
3. HLA-C 通过多种途径影响间皮瘤预后
   • IL-10 途径：研究人员在分析 91 种炎症细胞因子与间皮瘤预后的关系时，发现 IL-10 与较好的预后相关。进一步研究表明，HLA-C 与 IL-10 水平存在关联，并且 IL-10 在 HLA-C 对间皮瘤预后的影响中起到了重要的介导作用，介导比例达到 23.56%。这意味着 IL-10 很可能是 HLA-C 影响间皮瘤预后的关键 “桥梁” 之一56。
   • 髓样细胞途径：对 731 种免疫细胞群体进行评估后发现，CD33 在 CD33^dimHLA DR^-髓样细胞上的表达在 HLA-C 对间皮瘤预后的影响中起着重要的介导作用，其介导比例超过 10%。这说明这种特定的髓样细胞在 HLA-C 影响间皮瘤发展的过程中扮演着独特的角色78。
   • 网织红细胞途径：在研究 91 种血细胞类型的介导作用时，发现网织红细胞扰动反应与间皮瘤的预后存在关联，HLA-C 能够正向调节这一反应，并且其介导比例为 16.14%。这表明网织红细胞扰动反应也是 HLA-C 影响间皮瘤预后的一个重要途径910。
   • 代谢途径：研究人员对 1400 种代谢物进行分析，发现 ADP 与柠檬酸的比例等代谢物与间皮瘤的预后相关。其中，ADP - 柠檬酸比在 HLA-C 对间皮瘤预后的影响中具有显著的介导作用，介导比例为 12.01%。这揭示了代谢因素在 HLA-C 影响间皮瘤预后过程中的重要性，暗示着肿瘤代谢的改变可能是间皮瘤治疗的一个新靶点1112。
4. HLA-C 影响间皮瘤免疫微环境：通过 GSEA 分析发现，高表达 HLA-C 的患者在免疫相关通路，如干扰素信号通路、IL-12 信号通路、抗原呈递和细胞因子信号通路等方面显著富集。xCELL 免疫浸润分析也表明，高表达 HLA-C 的患者肿瘤微环境中免疫细胞浸润增加，免疫评分更高。这充分说明 HLA-C 在调节间皮瘤肿瘤免疫微环境方面发挥着重要作用，为免疫治疗提供了新的潜在靶点1314。

综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它首次深入探讨了 HLA-C 在间皮瘤中的作用机制，发现 HLA-C 受 DNA 甲基化调控，在间皮瘤的预后中起着核心作用，通过调节免疫反应、炎症细胞因子、血细胞群体和代谢过程来影响疾病的发展。研究还识别出 IL-10、CD33 在 CD33^dimHLA DR^-髓样细胞、网织红细胞扰动反应和 ADP - 柠檬酸比等关键介导因子，这些都为间皮瘤的治疗提供了全新的潜在靶点。尽管目前还存在一些尚未完全明确的机制，如 HLA-C 与免疫细胞代谢之间的具体联系等，但这项研究为后续进一步探索间皮瘤的发病机制和开发新的治疗策略奠定了坚实的基础，有望为间皮瘤患者带来新的希望。